Adaptation to Energy Depletion—The

Adaptation to Energy Depletion—The Energy Stress Response
Cells try to maintain their adenosine nucleotide pool in triphosphorylated,
energized state, which is in the form of ATP. When the
re-phosphorylation rate of AMP and ADP to ATP does not keep
up with the rate of ATP use, because, for example, oxidative phosphorylation
is impaired or ATP use for muscle contraction or ion
pumping is excessive, the ratio of AMP to ATP increases. A cellular
mechanism has evolved to sense this menacing energy deficit
and, in order to compensate, boosts ATP production and curtails
ATP consumption (Hardie et al., 2006). The sensor is a ubiquitous
heterotrimeric intracellular protein complex called AMP-activated
protein kinase (AMPK). AMP strongly activates AMPK allosterically,
and also by making it susceptible for phosphorylation by protein
kinase LKB1 (or by the calmodulin dependent protein kinase
kinase, CaMKK, in neurons). The phosphorylated, and thus activated
AMPK, targets two sets of proteins. One set includes those
whose activation facilitates ATP production from catabolism of glucose
and fatty acids as well as by promoting the biogenesis of mitochondria.
For example, AMPK activation increases (a) glucose
uptake (via recruiting to the cell membrane or activating glucose
transporters GLUT4 and GLUT1), (b) glycolysis (via phosphorylation
and activation of 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) whose
product, fructose-2,6-bisphosphate is a glycolytic activator), and (c)
fatty acid oxidation in mitochondria (via phosphorylation and inactivation
of acetyl-CoA-carboxylase, whose product, malonyl-CoA, is
an allosteric inhibitor of carnitine palmitoyltransferase-1, or CPT-1,
which mediates uptake of long-chain fatty acid CoA esters into
mitochondria). Another set of proteins, which are inactivated by
AMPK (directly or indirectly), include those that are involved in
biosynthetic ATP consuming reactions. Thus, AMPK inhibits (a)
glycogen synthesis via phosphorylation and inactivation of glycogen
synthase, (b) lipid synthesis by phosphorylating and inactivating
acetyl-CoA-carboxylase, whose product, malonyl-CoA, is an
essential substrate for fatty acid synthesis, (c) cholesterol synthesis
by phosphorylating and inactivating HMG-CoA reductase, (d)
glucose synthesis via inactivating phosphorylation of a transcriptional
coactivator, TORC2, which then decreases expression of key
gluconeogenetic enzymes, such as phosphoenolpyruvate carboxykinase
(PEPCK) and glucose-6-phosphatase, and (e) protein synthesis,
and thus cell growth, by inhibiting the protein kinase mTOR
(Fig. 3-25). AMPK-mediated modulation of cellular energy supply
and consumption involves mainly kinase reactions rather than new
protein synthesis. Therefore, this adaptation is a rapid process. It can
be a response to any harmful condition that compromises oxidative
phosphorylation, such as hypoxia, hypoglycemia (especially in neurons)
and chemically induced mitochondrial toxicity. For example,
cells exposed to arsenite exhibit rapid increases in the AMP/ATP
ratio and AMPK activity, with concomitant declines in HMG-CoA
reductase activity as well as fatty acid and cholesterol synthesis
(Corton et al., 1994).
After surveying the major cellular adaptation mechanisms to
toxicants, it is easy to recognize that one noxa may initiate several
adaptive responses. For example, cells exposed to a hypoxic environment
can rapidly respond with both AMPK-mediated program
of energy stabilization, and HIF-1α-directed adaptation to oxygen
shortage. Theoretically, an electrophile toxicant that can bind covalently
to cellular macromolecules and can also generate oxidative
stress, such as a redox cycling quinone, would be expected to induce
a number of adaptive processes, including the electrophile response,
the heat-shock response, the endoplasmic-reticulum stress response,
the DNA-damage response, and the proliferative response, and if it

Results (Indonesian) 1:

Adaptasi terhadap deplesi energi-energi respon stresSel berusaha menjaga kolam renang nukleotida adenosin mereka di triphosphorylated,energi negara, yang dalam bentuk ATP. Ketikatingkat kembali fosforilasi AMP dan ADP ke ATP tidak menyimpansampai dengan tingkat penggunaan ATP, karena, misalnya, fosforilasi oksidatifterganggu atau ATP digunakan untuk kontraksi otot atau ionpemompaan berlebihan, rasio AMP meningkatkan ATP. Selulermekanisme telah berkembang merasakan defisit energi ini mengancamdan, dalam rangka untuk mengimbangi, meningkatkan produksi ATP dan membatasiATP konsumsi (Hardie et al., 2006). Sensor adalah di mana-manaheterotrimeric intraseluler protein kompleks disebut AMP-diaktifkanprotein kinase (AMPK). AMP sangat mengaktifkan AMPK allosterically,dan juga dengan membuatnya rentan untuk fosforilasi oleh proteinkinase LKB1 (atau oleh calmodulin tergantung protein kinasekinase, CaMKK, di neuron). Phosphorylated, dan dengan demikian diaktifkanAMPK, target dua set protein. Satu set termasuk orang-orangaktivasi yang memfasilitasi produksi ATP dari katabolisme glukosadan asam lemak maupun oleh mempromosikan biogenesis mitokondria.Misalnya, AMPK aktivasi meningkatkan glukosa ()penyerapan (melalui merekrut untuk membran sel atau mengaktifkan glukosapengangkut GLUT4 dan GLUT1), (b) glikolisis (melalui fosforilasidan aktivasi 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) yangproduk, fruktosa-2,6-bisphosphate adalah aktivator glycolytic), dan (c)fatty acid oxidation in mitochondria (via phosphorylation and inactivationof acetyl-CoA-carboxylase, whose product, malonyl-CoA, isan allosteric inhibitor of carnitine palmitoyltransferase-1, or CPT-1,which mediates uptake of long-chain fatty acid CoA esters intomitochondria). Another set of proteins, which are inactivated byAMPK (directly or indirectly), include those that are involved inbiosynthetic ATP consuming reactions. Thus, AMPK inhibits (a)glycogen synthesis via phosphorylation and inactivation of glycogensynthase, (b) lipid synthesis by phosphorylating and inactivatingacetyl-CoA-carboxylase, whose product, malonyl-CoA, is anessential substrate for fatty acid synthesis, (c) cholesterol synthesisby phosphorylating and inactivating HMG-CoA reductase, (d)glucose synthesis via inactivating phosphorylation of a transcriptionalcoactivator, TORC2, which then decreases expression of keygluconeogenetic enzymes, such as phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK) and glucose-6-phosphatase, and (e) protein synthesis,and thus cell growth, by inhibiting the protein kinase mTOR(Fig. 3-25). AMPK-mediated modulation of cellular energy supplyand consumption involves mainly kinase reactions rather than newprotein synthesis. Therefore, this adaptation is a rapid process. It canbe a response to any harmful condition that compromises oxidativephosphorylation, such as hypoxia, hypoglycemia (especially in neurons)dan toksisitas mitokondria induksi pembungan secara kimia. Sebagai contoh,sel-sel yang terkena arsenite menunjukkan kenaikan cepat AMP/ATPrasio dan aktivitas AMPK, dengan penurunan seiring HMG-CoAaktivitas reduktase serta lemak asam dan kolesterol sintesis(Corton et al., 1994).Setelah mengamati mekanisme utama selular adaptasi untuktoxicants, sangat mudah untuk mengenali noxa bahwa satu mungkin memulai beberaparespons adaptif. Sebagai contoh, sel-sel yang terkena lingkungan hipoksiadapat cepat merespon dengan kedua program AMPK-dimediasi.energi stabilisasi, dan adaptasi HIF-1α-diarahkan untuk oksigenkekurangan. Secara teoritis, toxicant electrophile yang dapat mengikat berikatan kovalen denganuntuk seluler makromolekul dan juga dapat menghasilkan oksidatifstres redoks Bersepeda quinone, diharapkan untuk menginduksisejumlah proses adaptif, termasuk electrophile respon,panas-shock respon, respon stres endoplasmic-sarkoplasma,respon kerusakan DNA, dan respon proliferatif, dan jika itu

Results (Indonesian) 2:

Adaptasi Energi Penipisan-Energi Stres Respon
Sel mencoba untuk menjaga mereka renang nukleotida adenosine di triphosphorylated,
negara berenergi, yang dalam bentuk ATP. Ketika
tingkat re-fosforilasi AMP dan ADP menjadi ATP tidak tetap
dengan tingkat penggunaan ATP, karena, misalnya, fosforilasi oksidatif
terganggu atau menggunakan ATP untuk kontraksi otot atau ion
memompa berlebihan, rasio AMP ke ATP meningkatkan. Sebuah seluler
mekanisme telah berevolusi untuk merasakan defisit energi mengancam ini
dan, dalam rangka untuk mengkompensasi, meningkatkan produksi ATP dan membatasi
konsumsi ATP (Hardie et al., 2006). Sensor adalah di mana-mana
heterotrimeric kompleks protein intraseluler yang disebut AMP-activated
protein kinase (AMPK). AMP sangat mengaktifkan AMPK allosterically,
dan juga dengan membuatnya rentan untuk fosforilasi oleh protein
kinase LKB1 (atau oleh calmodulin tergantung protein kinase
kinase, CaMKK, dalam neuron). The terfosforilasi, dan dengan demikian diaktifkan
AMPK, menargetkan dua set protein. Satu set termasuk orang
yang aktif memfasilitasi produksi ATP dari katabolisme glukosa
asam dan lemak serta dengan mempromosikan biogenesis mitokondria.
Misalnya, AMPK aktivasi meningkat (a) glukosa
serapan (melalui perekrutan ke membran sel atau mengaktifkan glukosa
transporter GLUT4 dan GLUT1), (b) glikolisis (melalui fosforilasi
dan aktivasi 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) yang
produk, fruktosa-2,6-bifosfat adalah aktivator glikolitik), dan (c)
oksidasi asam lemak di mitokondria (melalui fosforilasi dan inaktivasi
dari asetil-CoA-karboksilase, yang produk, malonyl-CoA, adalah
inhibitor alosterik karnitin palmitoyltransferase-1, atau CPT-1,
yang memediasi serapan asam lemak rantai panjang CoA ester dalam
mitokondria). Set protein, yang tidak aktif oleh
AMPK (langsung atau tidak langsung), termasuk orang-orang yang terlibat dalam
reaksi mengkonsumsi ATP biosintesis. Dengan demikian, AMPK menghambat (a)
sintesis glikogen melalui fosforilasi dan inaktivasi glikogen
sintase, (b) sintesis lipid oleh fosforilasi dan menonaktifkan
asetil-CoA-karboksilase, yang produk, malonyl-CoA, merupakan
substrat penting untuk sintesis asam lemak, (c ) sintesis kolesterol
oleh fosforilasi dan menonaktifkan HMG-CoA reduktase, (d)
sintesis glukosa melalui menonaktifkan fosforilasi dari transkripsi
koaktivator, TORC2, yang kemudian menurun ekspresi kunci
enzim gluconeogenetic, seperti fosfoenolpiruvat carboxykinase
(PEPCK) dan glukosa-6-fosfatase, dan (e) sintesis protein,
dan dengan demikian pertumbuhan sel, dengan menghambat protein kinase mTOR
(Gbr. 3-25). Modulasi AMPK-dimediasi pasokan energi sel
dan konsumsi melibatkan reaksi terutama kinase bukan baru
sintesis protein. Oleh karena itu, adaptasi ini adalah proses yang cepat. Hal ini dapat
menjadi respon terhadap kondisi berbahaya yang kompromi oksidatif
fosforilasi, seperti hipoksia, hipoglikemia (terutama di neuron)
dan toksisitas mitokondria kimiawi. Misalnya,
sel-sel terkena arsenit menunjukkan peningkatan pesat dalam AMP / ATP
rasio dan AMPK aktivitas, dengan penurunan bersamaan di HMG-CoA
aktivitas reduktase serta asam lemak dan sintesis kolesterol
(Corton et al., 1994).
Setelah melakukan survei utama mekanisme adaptasi seluler untuk
racun, mudah untuk mengenali bahwa salah satu Noxa dapat memulai beberapa
tanggapan adaptif. Misalnya, sel-sel terkena lingkungan hipoksia
dapat dengan cepat merespon dengan baik Program AMPK-dimediasi
stabilisasi energi, dan adaptasi terhadap oksigen HIF-1α-diarahkan
kekurangan. Secara teoritis, sebuah racun elektrofil yang dapat mengikat secara kovalen
untuk makromolekul seluler dan juga dapat menghasilkan oksidatif
stres, seperti kuinon redoks bersepeda, akan diharapkan untuk menginduksi
sejumlah proses adaptif, termasuk respon elektrofil,
respon panas-shock, endoplasma yang tanggapan -reticulum stres,
respon DNA-kerusakan, dan respon proliferatif, dan jika