1.ToxicokineticsAbsorption Studies

1.Toxicokinetics
Absorption

Studies in humans and animals have shown that vinyl chloride is readily absorbed through the lungs. The primary route of exposure to VC is inhalation.

-inhalation route:
Inhalation absorption of vinyl chloride is rapid in humans.
Results from young adult male volunteers exposed to vinyl chloride monomer concentrations of 7.5-60 mg/m3 (2.9-23.5 ppm) by gas mask for 6 hours showed that retention (mean 42%) was independent of the VC concentration inhaled and reached the highest level of 46% in the first 15 min of exposure.
Since retention did not change with increasing vinyl chloride concentrations, it appears that saturation of the major pathway of overall metabolism did not occur in this exposure regimen.

-oral route:
No studies were located regarding absorption in humans after oral exposure to vinyl chloride.
Several studies in rats indicate that vinyl chloride is rapidly and virtually completely absorbed from the gastrointestinal tract.

-dermal route:
No studies were located regarding absorption in humans after dermal exposure to vinyl chloride.
On the basis of animal data , which suggest that dermal absorption of vinyl chloride vapor is not likely to be significant, it is argued that no significant percutaneous absorption would be expected under occupational exposure conditions.

Distribution
In general, concentrations of vinyl chloride found in fat are higher than would be found in other tissues.

No studies were located that reported tissue distribution after inhalation, oral or dermal exposure to vinyl chloride in humans.

Animal studies indicate that although vinyl chloride is largely eliminated via the lungs after inhalation, its distribution is rapid and widespread. However, its storage in the body is limited because of rapid metabolism and excretion.

Metabolism

The primary metabolic pathway observed is the epoxidation of vinyl chloride (see fig) to chloroethylene oxide (CEO), which can rearrange spontaneously to chloroacetaldehyde (CAA) (Uziel et al, 1992). The main enzymatic pathway for metabolism of vinylchloride requires microsomal mixed function oxidase, oxygen and NADPH are required as cofactors. In addition, CEO can be hydrolyzed by the enzyme epoxide hydrolase to glycolaldehyde. Vinyl chloride may also be oxidized to 2-chloroethanol and then via alcohol dehydrogenase to CAA. CAA can be oxidized by aldehyde dehydrogenase to 2-chloroacetic acid. 2-Chloroacetic acid can also bind to glutathione to form S-carboxymethylglutathione, which can also be formed from S-formylmethylglutathione. CEO and CAA can react with glutathione via glutathione epoxide transferase (or other glutathione transferases) to form S-formylmethylglutathione. Further metabolism (not shown in fig) occurs with conversion of S-formylmethylglutathione to S-Carboxymethylcysteine and S-(2-hydroxyethyl)-cysteine. N-acetylation of S-(2-hydroxyethyl)-cysteine then yields N-acetyl-S-(2-hydroxyethyl)-cysteine, thiodiglycolate is formed from S-carboxymethyl-cysteine by deamination (Whysner et al, 1996).

Results (Thai) 1:

1. Toxicokineticsการดูดซึม การศึกษาในมนุษย์และสัตว์ได้แสดงนั้นไวนิลคลอไรด์จะดูดซึมผ่านปอดพร้อม กระบวนการหลักของการสัมผัสกับ VC จะดม-เส้นทางดม: ดมดูดซึมคลอไรด์ไวนิลอย่างรวดเร็วในมนุษย์ได้ผลจากหนุ่มสาวผู้ใหญ่ชายอาสาสัมผัสกับไวนิลคลอไรด์ความเข้มข้นของน้ำยาของ 7.5-60 mg/m3 (2.9-23.5 ppm) โดยรูปแบบของก๊าซ 6 ชั่วโมงพบว่า รักษา (เฉลี่ย 42%) ไม่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้น VC ช่วยใน และถึงระดับสูงสุด 46% ใน 15 นาทีแรกของการสัมผัสเนื่องจากคงไม่เปลี่ยนแปลง ด้วยการเพิ่มความเข้มข้นคลอไรด์ไวนิล ปรากฏว่า ความอิ่มตัวของทางเดินหลักของทั้งหมดไม่ได้เกิดขึ้นในระบบการปกครองความเสี่ยงนี้-เส้นทางที่ปาก: ศึกษาไม่มีอยู่เกี่ยวกับการดูดซึมในมนุษย์หลังจากสัมผัสปากกับไวนิลคลอไรด์หลายการศึกษาในหนูบ่งชี้คลอไรด์ไวนิลที่เป็นจริงอย่างสมบูรณ์ และรวดเร็วดูดซึมจากระบบทางเดิน-เส้นทางผิวหนัง: ศึกษาไม่มีอยู่เกี่ยวกับการดูดซึมในมนุษย์หลังจากที่ผิวหนังสัมผัสกับไวนิลคลอไรด์โดยใช้ข้อมูลสัตว์ ซึ่งแนะนำว่า ดูดซึมไอไวนิลคลอไรด์ประมาณไม่น่าจะมีความสำคัญ มันจะโต้เถียงที่ ดูดซึม percutaneous ไม่สำคัญจะคาดว่าสภาวะอุบัติเหตุกระจายทั่วไป ความเข้มข้นของคลอไรด์ไวนิลพบไขมันสูงกว่าจะไม่พบในเนื้อเยื่ออื่น ๆการศึกษาไม่ได้อยู่ที่รายงานการกระจายของเนื้อเยื่อหลังจากดม ปาก หรือผิวหนังสัมผัสกับไวนิลคลอไรด์ในมนุษย์ศึกษาสัตว์บ่งชี้ว่า แม้ไวนิลคลอไรด์ส่วนใหญ่ตัดผ่านปอดหลังการดม การกระจายอย่างรวดเร็ว และแพร่หลายกัน อย่างไรก็ตาม จัดเก็บในร่างกายถูกจำกัดเนื่องจากการเผาผลาญอย่างรวดเร็วและการขับถ่ายเผาผลาญ หลักที่เมแทบอลิซึมที่สังเกตคือ epoxidation ของไวนิลคลอไรด์ (ดูฟิก) เพื่อ chloroethylene ออกไซด์ (CEO), ซึ่งสามารถเรียงธรรมชาติเพื่อ chloroacetaldehyde (ซีเอเอโฮ) (Uziel et al, 1992) ทางเดินเอนไซม์ในระบบหลักสำหรับเผาผลาญ vinylchloride ต้องผสมฟังก์ชัน microsomal oxidase, NADPH และออกซิเจนที่จำเป็นใช้โคแฟกเตอร์ นอกจากนี้ สามารถ hydrolyzed CEO โดย hydrolase epoxide เอนไซม์เพื่อ glycolaldehyde ไวนิลคลอไรด์อาจยังจะออกซิไดซ์ กับ 2 chloroethanol แล้ว ผ่าน dehydrogenase แอลกอฮอล์กับซีเอเอโฮ ซีเอเอโฮสามารถถูกออกซิไดซ์ โดย dehydrogenase แอลดีไฮด์กับกรด 2-chloroacetic กรด 2-Chloroacetic สามารถยังผูกกับกลูตาไธโอนฟอร์ม S-carboxymethylglutathione ซึ่งสามารถยังเกิดขึ้นจาก S formylmethylglutathione ซีอีโอและซีเอเอโฮสามารถทำปฏิกิริยากับกลูตาไธโอนผ่าน transferase epoxide กลูตาไธโอน (หรืออื่น ๆ transferases ไธ) ฟอร์ม S-formylmethylglutathione เกิดการเผาผลาญ (ไม่แสดงในฟิก) กับแปลงของ S formylmethylglutathione S Carboxymethylcysteine และ S-(2-hydroxyethyl) cysteine N-acetylation ของ S-(2-hydroxyethyl) cysteine แล้วทำให้ N-acetyl-S-(2-hydroxyethyl)-cysteine, thiodiglycolate จะเกิดขึ้นจาก S-carboxymethyl-cysteine โดย deamination (Whysner et al, 1996)

Results (Thai) 2:

1.Toxicokinetics
การดูดซึมการศึกษาในมนุษย์และสัตว์ได้แสดงให้เห็นไวนิลคลอไรด์ที่ถูกดูดซึมได้อย่างง่ายดายผ่านทางปอด เส้นทางหลักของการสัมผัสกับ VC คือการสูดดม. -inhalation เส้นทาง: . การดูดซึมการสูดดมสาร vinyl chloride เป็นไปอย่างรวดเร็วในมนุษย์ผลจากวัยหนุ่มสาวอาสาสมัครชายสัมผัสกับความเข้มข้นของคลอไรด์โมโนเมอร์ของไวนิล 7.5-60 mg / m3 (2.9-23.5 ppm) โดย หน้ากากป้องกันแก๊สพิษ 6 ชั่วโมงแสดงให้เห็นว่าการเก็บรักษา (ค่าเฉลี่ย 42%) เป็นอิสระจากความเข้มข้นของ VC สูดดมและถึงระดับสูงสุดจาก 46% ในช่วง 15 นาทีแรกของการเปิดรับ. ตั้งแต่การเก็บรักษาไม่ได้เปลี่ยนแปลงเพิ่มความเข้มข้นของคลอไรด์ไวนิลก็ปรากฏว่า อิ่มตัวของทางเดินที่สำคัญของการเผาผลาญโดยรวมไม่ได้เกิดขึ้นในระบบการปกครองการสัมผัสนี้. เส้นทาง -oral: ไม่มีการศึกษาที่ตั้งอยู่เกี่ยวกับการดูดซึมในมนุษย์หลังจากการสัมผัสปากไวนิลคลอไรด์. การศึกษาจำนวนมากในหนูที่แสดงให้เห็นว่าไวนิลคลอไรด์อย่างรวดเร็วและแทบดูดซึมจากสมบูรณ์ ระบบทางเดินอาหาร. เส้นทาง -dermal: . ไม่มีการศึกษาที่ตั้งอยู่เกี่ยวกับการดูดซึมในมนุษย์หลังจากการสัมผัสทางผิวหนังจะไวนิลคลอไรด์บนพื้นฐานของข้อมูลที่สัตว์ซึ่งชี้ให้เห็นว่าการดูดซึมทางผิวหนังของไอไวนิลคลอไรด์ไม่น่าจะมีความสำคัญก็เป็นที่ถกเถียงกันว่า ไม่มีการดูดซึมลวดอย่างมีนัยสำคัญที่คาดว่าจะอยู่ภายใต้เงื่อนไขการเปิดรับการประกอบอาชีพ. กระจายโดยทั่วไปความเข้มข้นของคลอไรด์ไวนิลที่พบในไขมันสูงกว่าจะพบได้ในเนื้อเยื่ออื่น ๆ . ไม่มีการศึกษาตั้งอยู่ที่รายงานการกระจายเนื้อเยื่อหลังจากสูดดมสัมผัสทางปากหรือทางผิวหนังจะไวนิล คลอไรด์ในมนุษย์. การศึกษาสัตว์แสดงให้เห็นว่าถึงแม้จะไวนิลคลอไรด์จะถูกกำจัดออกส่วนใหญ่ผ่านทางปอดหลังจากที่เมื่อสูดดม, กระจายอย่างรวดเร็วและแพร่หลาย อย่างไรก็ตามการจัดเก็บข้อมูลในร่างกายจะถูก จำกัด เนื่องจากการเผาผลาญอย่างรวดเร็วและการขับถ่าย. การเผาผลาญเผาผลาญทางเดินหลักสังเกตคือ epoxidation ไวนิลคลอไรด์ (ดูรูป) เพื่อ chloroethylene ออกไซด์ (ซีอีโอ) ซึ่งสามารถจัดเรียงตามธรรมชาติที่จะ chloroacetaldehyde (CAA) (Uziel et al, 1992) ทางเดินของเอนไซม์หลักสำหรับการเผาผลาญของ vinylchloride ต้องไมโคร oxidase ฟังก์ชั่นผสมออกซิเจนและ NADPH จะต้องเป็นปัจจัย นอกจากนี้ซีอีโอสามารถย่อยสลายโดยเอนไซม์อิพอกไซด์ hydrolase เพื่อ glycolaldehyde ไวนิลคลอไรด์อาจจะถูกออกซิไดซ์ 2-chloroethanol แล้วผ่าน dehydrogenase แอลกอฮอล์ซีเอ ซีเอสามารถออกซิไดซ์โดย dehydrogenase ลดีไฮด์กรด 2 chloroacetic กรด 2 Chloroacetic ยังสามารถผูกกับกลูตาไธโอนในรูปแบบ S-carboxymethylglutathione ซึ่งยังสามารถเกิดขึ้นจาก S-formylmethylglutathione ซีอีโอและซีเอสามารถทำปฏิกิริยากับกลูตาไธโอนกลูตาไธโอนผ่าน transferase อิพอกไซด์ (หรือรานกลูตาไธโอนและอื่น ๆ ) ในรูปแบบ S-formylmethylglutathione การเผาผลาญเพิ่มเติม (ไม่ปรากฏในรูป) เกิดขึ้นกับการแปลง S-formylmethylglutathione S-Carboxymethylcysteine ​​และ S- (2-hydroxyethyl) -cysteine N-acetylation ของ S- (2-hydroxyethyl) -cysteine ​​แล้วอัตราผลตอบแทน N-acetyl-S- (2-hydroxyethyl) -cysteine, thiodiglycolate จะเกิดขึ้นจาก S-คาร์บอกซี-cysteine ​​โดย deamination (Whysner, et al, 1996)

Results (Thai) 3:

1 . การ toxicokinetics


ศึกษาในมนุษย์และสัตว์ได้แสดงให้เห็นว่าสารไวนิลคลอไรด์ถูกดูดซึมได้อย่างง่ายดายผ่านปอด เส้นทางหลักของการสัมผัสกับ VC คือการสูดดม

- เส้นทางสูดดม :
การสูดดมการดูดซึมสารไวนิลคลอไรด์เป็นอย่างรวดเร็วในมนุษย์ .
ผลลัพธ์จากผู้ใหญ่ชายอาสาสมัครสัมผัสกับสารไวนิลคลอไรด์โมโนเมอร์ ความเข้มข้นของ 7.5-60 มิลลิกรัม / ลูกบาศก์เมตร ( 2.9-23 .5 ppm ) โดยหน้ากากแก๊ส 6 ชั่วโมง พบว่า การเก็บรักษา ( 42% ) คืออิสระของ VC ความเข้มข้นสูดดมและถึงระดับสูงสุดของ 46% ใน 15 นาทีแรกของการรักษาไม่ได้ .
ตั้งแต่เปลี่ยนกับเพิ่มความเข้มข้นสารไวนิลคลอไรด์ ปรากฏว่า ความอิ่มตัวของทางเดินหลักของการเผาผลาญโดยรวมทำ ไม่เกิดขึ้นในการ regimen

-
ช่องปาก : เส้นทางไม่มีการศึกษาตั้งอยู่ในการดูดซึมในช่องปากของมนุษย์หลังจากการเปิดรับสารไวนิลคลอไรด์ .
หลายการศึกษาในหนู พบว่า สารไวนิลคลอไรด์เป็นอย่างรวดเร็วและเกือบสมบูรณ์ดูดซึมจากทางเดินอาหาร ผิวหนัง :
-
ไม่ศึกษาเส้นทางอยู่ในการดูดซึมในมนุษย์หลังจากการเปิดรับสารไวนิลคลอไรด์ .
บนพื้นฐานของข้อมูลสัตว์ ,ซึ่งชี้ให้เห็นว่า การดูดซึมจากไอน้ำ ไวนิลคลอไรด์ คือไม่น่าจะเป็นสําคัญ มันแย้งว่า ไม่มีผลต่อการดูดซึมผ่านทางผิวหนังจะคาดว่าภายใต้เงื่อนไขการอาชีพ

จำหน่าย
โดยทั่วไปปริมาณไวนิลคลอไรด์ พบในไขมันสูงกว่าจะพบในเนื้อเยื่ออื่น ๆ .

ไม่ศึกษาตั้งอยู่ที่รายงานเนื้อเยื่อกระจายหลังจากการสูดดม ปาก หรือผิวหนังสัมผัสกับสารไวนิลคลอไรด์ในมนุษย์

สัตว์ จากการศึกษาพบว่า แม้ว่าสารไวนิลคลอไรด์ส่วนใหญ่ตัดผ่านปอดหลังจากการสูดดม การแพร่กระจายของมันอย่างรวดเร็ว และแพร่หลาย อย่างไรก็ตาม การจัดเก็บในร่างกายถูก จำกัด เพราะรวดเร็ว การเผาผลาญและการขับถ่าย เผาผลาญ



เมตาโบลิกพาทเวย์สังเกตเป็นหลักในกรณีของไวนิลคลอไรด์ ( ดูรูป ) chloroethylene ออกไซด์ ( CEO ) ซึ่งสามารถจัดเรียงเอง เพื่อ chloroacetaldehyde ( caa ) ( ยูซีล et al , 1992 ) เอนไซม์หลักทางเดินสำหรับการเผาผลาญของตับฟังก์ชันแก๊งสตาต้องผสมของออกซิเจนและ nadph จะต้องเป็นปัจจัย . นอกจากนี้ซึ่งสามารถย่อยโดยเอนไซม์ไฮโดรเลส epoxide ให้ไกลคอลอัลดีไฮด์ . ไวนิลคลอไรด์ อาจเป็นจาก 2-chloroethanol แล้วผ่านแอลกอฮอล์ดีไฮโดรจีเนสใน caa . caa สามารถถูกออกซิไดซ์โดยอัลดีไฮด์ ดีไฮโดรจีเนส ใน 2-chloroacetic กรด 2-chloroacetic กรดยังสามารถผูกกับ กลูต้าไธโอนแบบ s-carboxymethylglutathione ซึ่งยังสามารถเกิดขึ้นจาก s-formylmethylglutathione .ซีอีโอและ caa สามารถตอบสนองกับกลูต้าไธโอน กลูต้าไธโอนวอมแวมผ่านทรานสเฟอเรส ( หรือทราน เฟอร์เรส กลูต้าไธโอน ) ในรูปแบบ s-formylmethylglutathione . การเผาผลาญเพิ่มเติม ( ไม่แสดงในรูป ) เกิดขึ้นกับการแปลง s-formylmethylglutathione เพื่อ s-carboxymethylcysteine และ S - ( 2-hydroxyethyl ) - ซิสเตอีน . n-acetylation S - ( 2-hydroxyethyl ) - เข้าไคลแล้วผลผลิต n-acetyl-s - ( 2-hydroxyethyl - ซิสเตอีน ) ,thiodiglycolate จะเกิดขึ้นจาก s-carboxymethyl-cysteine โดยดี ( whysner et al , 1996 )