Entry of cells with damaged DNA int

Entry of cells with damaged DNA into S phase is prevented
by activation of the two transducing kinases, ATM/ATR
and Chk1/Chk2, which then target the CDC25A phosphatase and the p53 transducing molecule, thus activating two
distinct branches of the G1 checkpoint, respectively.
Despite the fact that activation of both branches occurs
simultaneously, the CDC25A pathway has a faster inhibitory impact on the cell cycle machinery, probably because
the CDC25A cascade is dependent on phosphorylation and
desphosphorylation events and does not require transcription or accumulation of newly synthesized proteins (Lukas
et al. 2004). The kinases Chk1 and Chk2 phosphorylate
multiple serine residues of the phosphatase CDC25A prior
to its enhanced ubiquitination and consequent proteosomemediated degradation. As CDC25A dephosphorylates and
activates Cdk2, the catalytic subunit of the Cdk2–cyclin E
and Cdk2–cyclin A kinases, in the absence of these kinase
complexes, there is no loading of CDC45 onto chromatin
and thus no initiation of DNA synthesis.
Activation of the Chk1/Chk2–CDC25A pathway delays
G1/S transition for only a few hours, whereas a p53-dependent mechanism can prolong G1 arrest further. The
important multifunctional regulator of cell division, p53, is
not only phosphorylated, by Chk1/Chk2, but also by ATM/
ATR kinases, particularly on serine 15. The ubiquitin ligase
MDM2, which binds and ensures p53 turnover, is also
inactivated by ATM/ATR after DNA damage. This and the
ATM/ATR-mediated phosphorylation of p53 lead to an
accumulation of p53. Association of p53 with p300 results
in acetylation and increased transcription factor activity of
p300. These multiple modifications of p53 are important in
controlling the transcriptional activation program of genes
involved in cell cycle arrest and/or apoptosis. The resulting
decision to enter cell division or apoptosis is dependent on
both qualitative and quantitative evaluation of the extent of
DNA damage in the cell.
The most studied genes downstream of p53 induction are
p21 for cell cycle arrest and Bax for apoptosis. However,
many others, such as 14-3-3 sigma protein, GADD45, and
FAS, are also involved in the p53-mediated induction of a
variety of cellular responses. These, in turn, are controlled
by specific signaling responsive elements in the DNA
regulatory sequences of either p21, Bax, or other genes
(Castedo and Kroemer 2002; Castedo et al. 2002; Yu and
Zhang2005). The direction of p53 signaling between the
possible outcomes is determined by its availability and the
affinity of its downstream interactions. Accumulation of p21
silences the G1/S progression, promoted by Cdk2–cyclinE
kinase expression. This causes G1 arrest through failure to
start DNA synthesis and through the preservation of the Rb/
E2F pathway, in the active growth-suppressing mode. This
mechanism complements and eventually replaces the transient
inhibition of Cdk2 through the CDC25A degradation pathway, leading to a sustained cell cycle arrest in G1.
The small DNA human papillomaviruses are the
causative agents of cervical cancer (Moody and Laimins
2010). They encode oncoproteins E5, E6, and E7, and as
previously mentioned, E7 binds Rb leading to an inhibition of cell cycle progression and apoptosis through a p53-dependent pathway. In contrast, the E6 protein recruits the
cellular E3 ubiquitin ligase E6-associated protein and p53
to a trimeric complex, leading to the ubiquitylation and
proteasomal degradation of p53 (Camus et al.2007). Any
remaining undegraded p53 could, however, still be
activated in response to cellular stresses. As a strategy to
inhibit this, the viral E6 protein is also able to bind
directlytop53andblockitstranscriptionbyinterfering
with its binding activity (Fu et al.2010). This is one of
many examples of multitasking viral genes impacting at
multiple levels in a way to control one specific pathway of
the host cell machinery.
Herpes simplex virus 1 (HSV-1), an alphaherpesvirus,
codes for the immediate early transcription factor ICP0 that
promotes cell cycle arrest by inducing the tumor suppressor
p53 and its downstream target proteins (p53, p21,
GADD45, and MDM2), even in the absence of p53; once
again, an example of a multitasking virus host evasion
mechanism activating more than one pathway to lead to cell
cycle arrest (Hobbs and DeLuca 1999; Kawaguchi et al.
1997). The human cytomegalovirus (HCMV), a betaherpesvirus, similarly blocks the G1/S cell cycle transition,
employing a mechanism involving at least two genes, the
Virus manipulation of cell cycle 523
tegument protein UL69 (Lu and Shenk 1999) and the
immediate early IE2 protein (Wiebusch and Hagemeier
1999). In addition to promoting cell cycle arrest, HCMV
also activates several factors that normally would induce
cell cycle progression. Finally, it is important to stress that
the interaction between herpesviruses and cell cycle
regulatory mechanisms is complex, with some viral factors
eliciting cell cycle arrest and others promoting cell cycle
progression. Thus, herpesviruses induce cell cycle arrest in
the precise cell cycle phase which most favors their
replication, preventing competition with cellular DNA
replication (Flemington 2001).

Results (Indonesian) 1:

Masuknya sel-sel dengan DNA yang rusak ke fase S dicegaholeh aktivasi siklin transducing dua, ATM/ATRdan Chk1/Chk2, yang kemudian fosfatase target CDC25A dan p53 transducing molekul, sehingga mengaktifkan duaberbeda cabang dari pos pemeriksaan G1, masing-masing.Terlepas dari kenyataan bahwa aktivasi cabang kedua terjadisecara bersamaan, jalur CDC25A memiliki dampak yang lebih cepat penghambatan pada mesin siklus sel, mungkin karenaCDC25A cascade bergantung pada fosforilasi danacara desphosphorylation dan tidak memerlukan transkripsi atau akumulasi baru disintesis protein (Lukaset al. 2004). Siklin Chk1 dan Chk2 phosphorylatebeberapa Serin residu sebelum fosfatase CDC25Auntuk meningkatkan ubiquitination dan proteosomemediated akibat degradasi. Seperti CDC25A dephosphorylates danmengaktifkan Cdk2, subunit katalis e Cdk2-siklindan Cdk2-kinase A siklin, dalam ketiadaan kinase inikompleks, ada tidak memuat CDC45 ke Kromatindan dengan demikian tidak ada inisiasi DNA sintesis.Aktivasi penundaan jalur Chk1/Chk2-CDC25AG1/S transisi untuk hanya beberapa jam, sedangkan mekanisme bergantung pada p53 dapat memperpanjang G1 penangkapan lebih lanjut. Theregulator multifungsi yang penting dari pembelahan sel, p53,tidak hanya phosphorylated, oleh Chk1 Chk2, tetapi juga oleh ATM /ATR siklin, terutama pada Serin 15. Ubiquitin ligaseMDM2, yang mengikat dan memastikan p53 omset, jugadiinaktivasi dengan ATM/ATR setelah kerusakan DNA. Ini danATM/ATR-dimediasi fosforilasi p53 menyebabkanakumulasi dari p53. Asosiasi p53 dengan hasil p300dalam acetylation dan faktor transkripsi peningkatan aktivitasP300. Modifikasi ini beberapa p53 penting dalammengendalikan program aktivasi transcriptional genterlibat dalam siklus sel penangkapan dan/atau apoptosis. Yang dihasilkankeputusan untuk memasukkan pembelahan sel atau apoptosis bergantung padaevaluasi kualitatif dan kuantitatif tingkatKerusakan DNA dalam sel.Yang paling dipelajari gen hilir induksi p53 yangP21 untuk siklus sel penangkapan dan Bax untuk apoptosis. Namun,banyak orang lain, seperti protein sigma 14-3-3, GADD45, danFAS, juga terlibat dalam p53-dimediasi induksiberbagai selular responses. Ini, pada gilirannya, dikendalikanoleh elemen responsif signaling khusus dalam DNAPeraturan urutan p21, Bax, atau gen lain(Castedo dan Kroemer 2002; Castedo et al. 2002; Yu danZhang2005). Arah p53 sinyal antarahasil mungkin ditentukan oleh ketersediaan danafinitas interaksi yang hilir. Akumulasi p21keheningan perkembangan G1/S, dipromosikan oleh Cdk2-cyclinEkinase ekspresi. Hal ini menyebabkan penangkapan G1 melalui kegagalan untukmulai DNA sintesis dan melalui pelestarian Rb /E2F jalan, dalam modus menekan pertumbuhan aktif. Inimekanisme melengkapi dan akhirnya menggantikan transienpenghambatan Cdk2 melalui jalur degradasi CDC25A, mengarah ke berkelanjutan siklus sel penangkapan di G1.Adalah DNA manusia papillomaviruses kecilagen penyebab kanker serviks (Moody dan Laimins2010). mereka menyandikan oncoproteins E5, E6 dan E7, dandisebutkan sebelumnya, E7 mengikat Rb menuju penghambatan perkembangan siklus sel dan apoptosis melalui jalur bergantung pada p53. Sebaliknya, E6 protein merekrutselular E3 ubiquitin ligase terkait E6 protein dan p53untuk sebuah kompleks yang trimeric, yang mengarah ke ubiquitylation dandegradasi proteasomal p53 (Camus et al.2007). Setiapsisa undegraded p53, namun, masih bisadiaktifkan dalam menanggapi tekanan selular. Sebagai strategi untukmenghambat ini, E6 protein virus ini juga mampu mengikatdirectlytop53andblockitstranscriptionbyinterferingdengan aktivitas mengikat (Fu et al.2010). Ini adalah salahbanyak contoh multitasking gen virus yang berdampak padabeberapa tingkat pada cara untuk mengontrol jalur khusus satuMesin sel inang.Virus herpes simpleks 1 (HSV-1), alphaherpesvirus,kode untuk awal transkripsi langsung faktor ICP0 yangmempromosikan siklus sel penangkapan dengan merangsang supresor tumorp53 dan hilir target protein (p53, p21,GADD45, dan MDM2), bahkan dalam ketiadaan p53; sekalisekali lagi, contoh multitasking virus host penghindaranmekanisme yang mengaktifkan lebih dari satu jalur untuk memimpin ke selsiklus penangkapan (Hobbs dan DeLuca 1999; Kawaguchi et al.1997). cytomegalovirus manusia (Indonesia), betaherpesvirus, demikian pula blok transisi siklus sel G1/S,mempekerjakan sebuah mekanisme yang melibatkan setidaknya dua gen,Manipulasi virus siklus sel 523tegument protein UL69 (Lu dan Shenk 1999) dansegera protein IE2 awal (Wiebusch dan Hagemeier1999). Selain mempromosikan siklus sel penangkapan, Indonesiajuga mengaktifkan beberapa faktor yang biasanya akan menginduksisiklus sel kemajuan. Akhirnya, sangat penting untuk menekankan bahwainteraksi antara herpesviruses dan siklus selPeraturan mekanisme kompleks dengan beberapa faktor viruseliciting siklus sel penangkapan dan lain-lain mempromosikan siklus selperkembangan. Dengan demikian, herpesviruses menginduksi siklus sel penangkapan disiklus sel tepat tahap yang paling nikmat merekareplikasi, mencegah persaingan dengan DNA selularreplikasi (Flemington 2001).

Results (Indonesian) 2:

Masuknya sel-sel dengan DNA yang rusak ke fase S dicegah
oleh aktivasi dari dua kinase pentransduksi, ATM / ATR
dan Chk1 / Chk2, yang kemudian menargetkan fosfatase CDC25A dan molekul p53 transducing, sehingga mengaktifkan dua
cabang yang berbeda dari pos pemeriksaan G1, masing-masing .
Terlepas dari kenyataan bahwa aktivasi kedua cabang terjadi
secara bersamaan, jalur CDC25A memiliki dampak lebih cepat penghambatan pada mesin siklus sel, mungkin karena
kaskade CDC25A tergantung pada fosforilasi dan
desphosphorylation acara dan tidak memerlukan transkripsi atau akumulasi protein yang baru disintesis ( Lukas
et al. 2004). Kinase Chk1 dan Chk2 memfosforilasi
residu serin beberapa dari CDC25A fosfatase sebelum
ke ubiquitination yang ditingkatkan dan degradasi proteosomemediated konsekuen. Sebagai dephosphorylates CDC25A dan
mengaktifkan Cdk2, subunit katalitik dari E Cdk2-siklin
dan Cdk2-cyclin kinase A, dengan tidak adanya kinase ini
kompleks, tidak ada pemuatan CDC45 ke kromatin
dan dengan demikian tidak ada inisiasi sintesis DNA.
Aktivasi Chk1 / Chk2-CDC25A jalur penundaan
G1 / S transisi untuk hanya beberapa jam, sedangkan mekanisme bergantung-p53 dapat memperpanjang penangkapan G1 lebih lanjut. The
regulator multifungsi penting dari pembelahan sel, p53, adalah
tidak hanya terfosforilasi, oleh Chk1 / Chk2, tetapi juga oleh ATM /
kinase ATR, terutama pada serin 15. ubiquitin ligase
MDM2, yang mengikat dan memastikan omset p53, juga
tidak aktif oleh ATM / ATR setelah kerusakan DNA. Ini dan
fosforilasi ATM / ATR-dimediasi p53 menyebabkan suatu
akumulasi p53. Asosiasi p53 dengan hasil p300
di asetilasi dan peningkatan aktivitas faktor transkripsi
p300. Ini beberapa modifikasi dari p53 yang penting dalam
mengendalikan program aktivasi transkripsi gen
yang terlibat dalam penangkapan siklus sel dan / atau apoptosis. Yang dihasilkan
keputusan untuk masuk pembelahan sel atau apoptosis tergantung pada
kedua evaluasi kualitatif dan kuantitatif dari tingkat
kerusakan DNA dalam sel.
Gen yang paling banyak dipelajari hilir induksi p53 yang
p21 penangkapan siklus sel dan Bax untuk apoptosis. Namun,
banyak orang lain, seperti 14-3-3 protein sigma, GADD45, dan
FAS, juga terlibat dalam induksi p53-dimediasi dari
berbagai respon seluler. Ini, pada gilirannya, dikendalikan
oleh unsur-unsur responsif sinyal tertentu dalam DNA
urutan peraturan baik p21, Bax, atau gen lain
(Castedo dan Kroemer 2002; Castedo et al 2002;. Yu dan
Zhang2005). Arah p53 signaling antara
hasil yang mungkin ditentukan oleh ketersediaan dan
afinitas interaksi hilir. Akumulasi p21
membungkam perkembangan G1 / S, dipromosikan oleh Cdk2-cyclinE
ekspresi kinase. Hal ini menyebabkan penangkapan G1 melalui kegagalan untuk
memulai sintesis DNA dan melalui pelestarian Rb /
jalur E2F, dalam modus pertumbuhan penekan aktif. Ini
mekanisme melengkapi dan akhirnya menggantikan sementara
penghambatan Cdk2 melalui jalur degradasi CDC25A, mengarah ke siklus sel penangkapan berkelanjutan di G1.
The human papillomavirus DNA kecil adalah
agen penyebab kanker serviks (Moody dan Laimins
2010). Mereka mengkodekan Onkoprotein E5, E6, E7 dan, dan seperti yang
disebutkan sebelumnya, E7 mengikat Rb mengarah ke penghambatan perkembangan siklus sel dan apoptosis melalui jalur tergantung p53. Sebaliknya, protein E6 merekrut
E3 ligase ubiquitin seluler E6 terkait protein p53 dan
untuk kompleks trimerik, yang mengarah ke ubiquitylation dan
proteasomal degradasi p53 (Camus et al.2007). Setiap
p53 Undegraded tersisa bisa, bagaimanapun, masih harus
diaktifkan dalam menanggapi tekanan seluler. Sebagai strategi untuk
menghambat ini, protein virus E6 juga mampu mengikat
directlytop53andblockitstranscriptionbyinterfering
dengan aktivitas yang mengikat (Fu et al.2010). Ini adalah salah satu
banyak contoh gen virus multitasking berdampak pada
beberapa tingkat dalam cara untuk mengontrol salah satu jalur spesifik
mesin sel inang.
Herpes simplex virus 1 (HSV-1), sebuah alphaherpesvirus,
kode untuk segera transkripsi awal faktor ICP0 yang
mempromosikan penangkapan siklus sel dengan menginduksi penekan tumor
p53 dan protein sasaran hilir (p53, p21,
GADD45, dan MDM2), bahkan tanpa adanya p53; sekali
lagi, contoh dari virus tuan penggelapan multitasking
mekanisme mengaktifkan lebih dari satu jalur untuk memimpin ke sel
tahanan siklus (Hobbs dan DeLuca 1999;. Kawaguchi et al
1997). The cytomegalovirus manusia (HCMV), betaherpesvirus sebuah, sama blok transisi G1 / siklus sel S,
menggunakan mekanisme yang melibatkan setidaknya dua gen, yang
manipulasi Virus dari siklus sel 523
protein tegument UL69 (Lu dan Shenk 1999) dan
langsung awal IE2 protein (Wiebusch dan Hagemeier
1999). Selain mempromosikan penangkapan siklus sel, HCMV
juga mengaktifkan beberapa faktor yang biasanya akan mendorong
perkembangan siklus sel. Akhirnya, penting untuk menekankan bahwa
interaksi antara virus herpes dan siklus sel
mekanisme pengaturan yang kompleks, dengan beberapa faktor virus
memunculkan penangkapan siklus sel dan lain-lain mempromosikan siklus sel
perkembangan. Dengan demikian, virus herpes menyebabkan penangkapan siklus sel di
fase siklus sel yang tepat yang paling nikmat mereka
replikasi, mencegah persaingan dengan DNA sel
replikasi (Flemington 2001).