MK-4031-400-01 Final Protocol 23-Oc

MK-4031-400-01 Final Protocol 23-Oct-2013
Confidential
4.0 BACKGROUND & RATIONALE
4.1 Background
MK-4031 (PEG-IFN) is a derivative of interferon alfa-2b, Recombinant (165 amino acids, 2
disulfide bonds) comprised of a single molecule of PEG12000 (monomethoxy polyethyle ne
glycol with an average molecular weight of 12,000 daltons) covalently linked to the
interferon alfa-2b protein. The PEG12000 attachment sites include the amino groups of
several lysine residues within the molecule, a histidine residue, or the N -terminal cysteine
residue. The delivery of interferon alfa-2b is improved by the addition of PEG12000, because
this modification reduces the mean apparent clearance rate, prolongs the plasma halflife and
increases the area under the curve (AUC). The PEG12000 modification provides protracted
biological activity of the interferon alfa-2b protein as compared to the nonpegylated
interferon alfa-2b protein.
Refer to the Investigator’s Brochure (IB) for additional information on MK-4031.
4.1.1 Pharmaceutical and Therapeutic Background
In the US/EU, post-surgical interferon (IFN) α-2b therapy is positioned as standard therapy
in malignant melanoma with stage II B or higher 1). EORTC 18991 study,open-label,
multicenter, randomized phase III study, was conducted to evaluatePegyl ated IFN (PEGINF)
α-2b adjuvant treatment in comparison to an observationarm in patients with Stage III
melanoma. Primary endpoint was Relapse-Free Survival (RFS), the HR for RFS was 0.82
(95% CI, 0.71-0.96; P=0.011, unadjusted log-rank test) in favor of patients randomized to
PEG-IFN α-2b treatment. Median RFS was 34.8 months and 25.5 months in the PEG -IFN α-
2b and observation arms, respectively (difference of 9.2 months). The 4 -year relapse-free
rates were 46% and 39% for patients in the PEG-IFNα-2b and observation arms,
respectively. Grade 3 AEs occurred in 38% of patients in the PEG-IFN α-2b arm and 9% of
patients in the Observation arm. Grade 4 AEs occurred at a similar rate across arms, 11% of
patients in the PEG-IFN α-2b arm and 7%of patients in the Observation arm. A total of 29%
of patients in the PEG-IFN α-2b group discontinued treatment due to toxicity. The medial
duration of maintenance was 14.9 months with a range of 0 to 58.3 months. PEG -IFN, α-2b
(SYLATRON™) was approved in the US on the basis of the evidence from EORTC18991
study2), as new adjuvant treatment of melanoma with microscopic or gross nodal
involvement (stage III) within 84 days of definitive surgical resection including complete
lymphadenectomy.
PEG-IFN is an alpha interferon indicated for the adjuvant treatment of melanoma with
microscopic or gross nodal involvement within 84 days of definitive surgical resection
including complete lymphadenectomy. PEG-IFN is a pleiotropic cytokine; the mechanism
by which it exerts its effects in patients with melanoma is unknown.

Results (Russian) 1:

MK-4031-400-01 итоговый протокол 23-октября-2013
конфиденциальных
4.0 & фонового обоснование
4.1 фон
MK-4031 (PEG-IFN) является производным интерферона альфа-2b, рекомбинантные (165 аминокислот, 2
дисульфидными облигаций) состоит из одной молекулы PEG12000 (monomethoxy polyethyle ne
гликоль с средний молекулярный вес 12 000 дальтон) ковалентно связан с
белка интерферона альфа 2b. PEG12000 вложение сайты включают амино группы
несколько остатков лизина в молекуле, остатка гистидина или N-терминал хвоща
остатков. Доставки интерферона альфа 2b улучшена путем добавления PEG12000, потому что
это изменение уменьшает скорость средняя очевидной Распродажа, продлевает halflife плазмы и
увеличивает площадь под кривой (AUC). PEG12000 модификация обеспечивает затяжной
биологической активности интерферона альфа 2b белка по сравнению с nonpegylated
белка интерферона альфа 2b.
относятся к брошюра следователя (IB) для получения дополнительной информации о МК-4031.
4.1.1 фармацевтических и лечебных фон
в США / ЕС, послеоперационные интерферона (ИФН) α-2b терапии позиционируется в качестве стандартной терапии
в злокачественной меланомы с этапа II B или выше, 1). EORTC 18991 исследование, открытого этикетки,
многоцентровых, рандомизированных фазы III исследования, был проведен в evaluatePegyl ся ИФН (PEGINF)
α-2b адъювантной лечения по сравнению с observationarm у больных с III стадии
меланомы. Первичной конечной точкой был рецидив-свободной выживание (RFS), HR для РФС 0,82
(95% ДИ 0,71-0,96; P = 0,011 нескорректированные лог Ранк тест) пользу пациентов, рандомизированных в
PEG-IFN α-2b лечение. Медиана РФС был 34.8 и 25.5 месяцев в PEG - IFN α-
2b и наблюдения оружие, соответственно (разница 9,2 месяцев). 4 - года рецидив бесплатно
ставки были 46% и 39% для пациентов в руках PEG-IFNα-2b и наблюдения,
соответственно. Класс 3 AEs произошла в 38% пациентов в руку PEG-IFN α-2b и 9%
пациентов в руку наблюдения. Класс 4 AEs произошло же темпами через оружие, 11%
пациентов в PEG-IFN α-2b руку и 7% больных в руку наблюдения. В общей сложности 29%
больных в группе PEG-IFN α-2b прекратила лечение из-за токсичности. Медиальной
продолжительность технического обслуживания было 14.9 месяцев с диапазоном от 0 до 58,3 месяцев. PEG - ИФН, α-2b
(SYLATRON™) был одобрен в США на основе доказательств от EORTC18991
исследование2), как новых адъювантов лечения меланомы с микроскопическими или грубой узловой
участия (III стадия) в течение 84 дней окончательное хирургической резекции, включая полный
лимфаденэктомия.
PEG-IFN является альфа-интерферон, показан для лечения адъювантная меланомы с
микроскопические или грубой узловой участия в течение 84 дней окончательного хирургической резекции
включая полный лимфаденэктомия. PEG-IFN является плейотропный цитокинов; механизм
, которую он оказывает его эффекты у пациентов с меланомой неизвестна.

Results (Russian) 2:

MK-4031-400-01 Итоговый протокол 23-Oct-2013
Конфиденциальная
4.0 Предпосылки и ОБОСНОВАНИЕ
4.1 История
MK-4031 (ПЭГ-ИФН) является производным интерферона альфа-2b, рекомбинантный (165 аминокислот, 2
дисульфидные связи) состоит из одна молекула PEG12000 (монометокси polyethyle NE
гликоля со средней молекулярной массой 12000 дальтон), ковалентно связан с
белком-интерферон альфа-2b. Сайты крепления PEG12000 включают аминогруппы, имеющие
несколько остатков лизина в молекуле, остаток гистидина, или N-терминальном цистеина
остаток. Доставка интерфероном альфа-2b улучшена путем добавления PEG12000, потому что
эта модификация уменьшает среднюю скорость клиренса очевидной, продлевает период полураспада в плазме и
увеличивает площадь под кривой (AUC). Модификация PEG12000 предоставляет затяжной
биологическую активность интерферона альфа-2b белка по сравнению с nonpegylated
интерферона альфа-2b белка.
Обратитесь к брошюру исследователя (IB) для получения дополнительной информации о МК-4031.
4.1.1 Фармацевтические и Терапевтическая Фон
В США / ЕС, послеоперационные интерферон (IFN) α-2b терапия позиционируется как стандартной терапии
в злокачественной меланомы с этапом II B или выше 1). EORTC 18991 исследования, открытое,
многоцентровое, рандомизированное исследование фазы III, было проведено с целью evaluatePegyl ованные IFN (PEGINF)
α-2b адъювантной терапии по сравнению с observationarm у пациентов с АГ III
меланомы. Первичная конечная точка была безрецидивная (RFS), HR для РФС был 0,82
(95% ДИ, 0.71-0.96, р = 0,011, без корректировок лог-рангового) в пользу пациентов, рандомизированных для
PEG-IFN α-2b лечения. Медиана RFS был 34,8 месяцев и 25,5 месяцев в ПЭГ -IFN α-
2b и наблюдения оружия, соответственно (разница 9,2 месяцев). В 4 -летних Безрецидивная
ставки были 46% и 39% для пациентов в PEG-IFN &-2b и наблюдения оружия,
соответственно. Оценка 3 НЯ произошло в 38% пациентов в PEG-IFN α-2b руку и 9%
пациентов в руку наблюдению. Оценка 4 НЯ произошло с аналогичной скоростью через оружия, 11%
пациентов в PEG-IFN α-2b руку и 7% пациентов в руку наблюдению. В общей сложности 29%
пациентов в PEG-IFN α-2b группы прекращено лечение за счет токсичности. Медиальная
продолжительность технического обслуживания был 14,9 месяцев с диапазоном от 0 до 58,3 месяцев. PEG -IFN, α-2b
(SYLATRON ™) был одобрен в США на основе данных, полученных в EORTC18991
study2), как новый адъювантной терапии меланомы с микроскопическим или грубой узловой
участия (стадия III) в 84 дней окончательного хирургической резекции в том числе полного
лимфаденэктомии.
ПЭГ-ИФН альфа-интерферон показан для адъювантной терапии меланомы с
микроскопической или грубой лимфоузлов за 84 дней окончательного хирургической резекции
в том числе полного лимфаденэктомии. PEG-IFN является плейотропным цитокинов; Механизм
, с помощью которого он оказывает свое действие у пациентов с меланомой, неизвестно.

Results (Russian) 3:

MK-4031-400-01 Заключительный протокол 23-Окт-2013
конфиденциальной
4,0 фон & обоснование
4.1 Общая
MK-4031 (PEG-IFN) является производной от интерферон альфа-2b, рекомбинантные (165 аминокислот, 2
дисульфида молибдена облигации) состоит из одной молекулы PEG12000 (monomethoxy polyethyle ne
этиленгликоля в среднем молекулярный вес 12 000 daltons) covalently связаны с
интерферон альфа-2b человеческий белок.Привязка12000 вложение объекты включают витамины группы группы
несколько лизина остатков в молекуле, a-l-гистидин пожнивные остатки, или N -клемма безазотистые экстрактивные
пожнивных остатков. Доставки интерферон альфа-2b в PEG12000, поскольку
это изменение снижает означает очевидное зазор, продлевает плазменный halflife и
увеличивает площадь под кривой (AUC).Привязка12000 Модификация обеспечивает длительные
биологической активности в интерферон альфа-2b белка по сравнению с nonpegylated
интерферон альфа-2b белка.
см. следователь в брошюру (IB) для получения дополнительной информации на MK-4031.
4.1.1 , фармацевтической и терапевтических справочная
в США/ЕС, post-хирургической интерферон (IFN) α-2b терапии позиционируется в качестве стандартной терапии
В солнечное с этапа II B или выше 1). EORTC 18991 исследование,откройте ярлык,
проспективное клиническое исследование, рандомизированных этапа III исследования, был проведен для evaluatePegyl-IFN (PEGINF)
α-2b адъювантной терапии в сравнении с observationarm у пациентов с Stage III
меланома. Первичной конечной точкой была Relapse-Free выживание (TFP), HR для RFS был 0,82
95% CI, 0,71 -0.96; P=0,011 ,Были скорректированы журнал - ранг проверка) в пользу пациенты рандомизированные в
PEG-IFN α-2b лечение. Срединное значение RFS был 34,8 месяцев и 25,5 месяца в PEG-IFN α-
2b и наблюдения оружия, соответственно (разница 9,2 месяцев). 4 -Год рецидива, свободных от
ставки 46% и 39% пациентов в PEG-IFNα-2b и наблюдения оружия,
соответственно.Класс 3 AES имели место в 38% пациентов в PEG-IFN α-2b arm и 9%
пациентов в области наблюдения за рычаг. 4 Класса AES произошел на аналогичное по контролю над вооружениями, 11%
пациентов в PEG-IFN α-2b рычаг и 7 %пациентов в наблюдении за рычаг. В общей сложности 29 %
пациентов в PEG-IFN α-2b группа прекращено из-за токсичности. В медиально
продолжительность эксплуатации 14 лет.9 месяцев в диапазоне от 0 до 58,3 месяцев. PEG-IFN α-2b
(SYLATRON™) был одобрен в США на основе доказательств из EORTC18991
исследование2), в качестве новых адъювантов лечение меланома с микроскопических или брутто узлам
участия (этап III) в течение 84 дней со дня окончательного хирургической резекции включая
lymphadenectomy.
PEG-IFN - к "альфа-интерферон, указанных для адъювантной терапии злокачественных с
микроскопических или валового узлам участие в течение 84 дней со дня окончательного хирургической резекции
включая lymphadenectomy. PEG-IFN - pleiotropic иммунореабилитация; механизм
в которой она оказывает свое воздействие на больных с меланомой, неизвестно.