Basic Search Advanced Bookmark More

Basic Search

Advanced
Bookmark
More

Back to Topic Finder

Related Resources
DownloadPDF

The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity
Derrick J. Todd, Ann-Hwee Lee and Laurie H. Glimcher
Nature Reviews Immunology. 8.9 (Sept. 2008): p663. From InfoTrac Arts Collection 2017.
Copyright: COPYRIGHT 2008 Nature Publishing Group
http://www.nature.com/nri/index.html
Full Text:

Abstract | Many exogenous sources of stress can lead to cell death. In recent years, endogenous cellular sources of stress have also been identified, including the stress that arises from the accumulation of unfolded proteins within a cell's endoplasmic reticulum (ER). To counterbalance this type of ER stress, higher eukaryotic cells possess a three-pronged signal-transduction pathway termed the unfolded-protein response (UPR).This Review focuses on the role of the UPR in the mammalian immune system and how manipulation of this complex signalling pathway may be of therapeutic benefit in human disease.

**********

Throughout their lifetime, cells can be subject to a range of environmental sources of stress, including radiation, hypoxia, nutrient deprivation, free radicals, toxins and microbial pathogens, that can lead to irrevocable damage and cell death. Accordingly, cells have evolved many different mechanisms to oppose these exogenous sources of stress. These exogenous stressors and their cellular counter-mechanisms have been the subject of much scientific exploration. In recent years, endogenous sources of cellular stress have also been identified and are now the focus of intensive investigation. One such endogenous source of cellular stress arises in the endoplasmic reticulum (ER) of cells following the accumulation of misfolded proteins during protein synthesis (known as ER stress). Newly synthesized polypeptides translocate into the lumen of the ER through the SEC61 channel in the ER membrane and attain a three-dimensional conformation after undergoing protein folding and post-translational modifications (for example, disulphide-bond formation and N-linked glycosylation). Proper protein processing requires a carefully orchestrated series of events, and improper protein folding can lead to the build-up of misfolded proteins. To dampen this ER stress, eukaryotic cells make use of an unfolded-protein response (UPR).

The UPR was originally described in yeast cells (reviewed in REF 1), which possess a single UPR signalling pathway, and was subsequently observed in higher eukaryotic organisms, which have evolved a more complex three-pronged UPR signal -transduction pathway. The UPR is particularly important for the development and survival of highly secretory cells such as plasma cells and exocrine gland acinar cells, which secrete immunoglobulins and digestive enzymes, respectively. Recent studies have provided several insights into the function of the UPR in the immune system. Most of this work has centred on the role of the UPR in the development of plasma cells and their malignant counterpart, myeloma cells. More recently, the UPR has also been shown to be essential for the survival and function of dendritic cells (DCs). Finally, there is growing evidence that immune responses can be adversely affected by abnormalities in the UPR, which could potentially contribute to the development of autoimmunity.

The three axes of UPR signalling

In yeast, ER stress triggers inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease 1 (IRE1; also known as ERN1) to activate HAC1, a transcription factor that upregulates the expression of genes involved in protein folding and secretion (2,3). The three-pronged UPR pathway in higher-order eukaryotic cells is mediated by three distinct ER-localized transmembraneproteins (FIG 1):IRE1, pancreatic ER kinase (PERK; also known as EIF2AK3) (4,5) and activating transcription factor 6 (ATF6) (6). The IRE1 axis is the most evolutionarily conserved of the UPR branches and includes X-box-binding protein 1(XBP1), which is a homologue of HAC1 (7-9). In the absence of ER stress, the IRE1, PERK and ATF6 proteins are sequestered in inactive complexes with immunoglobulin-heavy-chain-bindingprotein (BIP; also known as GRP78 and HSPA5), an ER-resident chaperone (10-12). Although the precise activation mechanisms of these proximal ER-stress sensors are not fully understood, dissociation from BIP seems to be a prerequisite. One probable hypothesis is that the accumulating unfolded-protein species preferentially bind BIP which dissociates from IRE1, PERK and ATF6. BIP dissociation leads to autophosphorylation of IRE1 and PERK, and mobilization of ATF6 to the Golgi for activation. Recent three-dimensional structural analyses have suggested that the luminal domain of IRE1 might directly interact with unfolded polypeptides, implying a direct role for unfolded proteins in the activation of IRE1 (REFS 13,14).

[FIGURE 1 OMITTED]

The IRE1 axis: unconventional mRNA processing. IRE1 i

Results (Indonesian) 1:

Dasar pencarian Lanjutan Bookmark Lebih Kembali ke topik Finder Sumber terkait DownloadPDFRespon stres endoplasma kekebalan dan autoimunDerrick J. Todd, Lee Ann-Hwee dan Laurie H. GlimcherAlam ulasan imunologi. 8.9 (September 2008): p663. Dari InfoTrac seni koleksi 2017.Copyright: Hak cipta 2008 Investigatorhttp://www.Nature.com/NRI/index.htmlTeks lengkap: Abstrak | Banyak eksogen sumber stres dapat menyebabkan kematian sel. Dalam beberapa tahun terakhir, endogen seluler sumber stres juga telah diidentifikasi, termasuk stres yang timbul dari akumulasi dibentangkan protein dalam sel endoplasma (ER). Untuk mengimbangi jenis stres ER, sel-sel eukariotik lainnya yang lebih tinggi memiliki jalur transduksi sinyal tiga protes yang disebut respon membuka-protein (UPR). Ulasan ini berfokus pada peran UPR dalam sistem kekebalan tubuh mamalia dan bagaimana manipulasi jalur signaling kompleks ini mungkin manfaat terapeutik dalam penyakit manusia.**********Sepanjang masa hidupnya, sel-sel dapat tunduk pada berbagai lingkungan sumber stres, termasuk radiasi, hipoksia, kekurangan gizi, radikal bebas, racun dan mikroba patogen, yang dapat mengakibatkan kematian kerusakan dan sel yang tidak dapat dibatalkan. Dengan demikian, sel telah berevolusi banyak mekanisme yang berbeda untuk menentang sumber eksogen stres. Stressors ini eksogen dan mekanisme kontra mereka selular telah menjadi subyek banyak eksplorasi ilmiah. Dalam beberapa tahun terakhir, sumber endogen selular stres juga telah diidentifikasi dan sekarang fokus penyelidikan intensif. Salah satu sumber endogen seperti stres seluler muncul dalam endoplasma (ER) sel berikut akumulasi protein yang gagal melipat selama sintesis protein (dikenal sebagai stres ER). Baru disintesis akan Proline translocate ke dalam lumen er melalui saluran SEC61 dalam membran ER dan mencapai konformasi tiga dimensi setelah menjalani protein lipat dan post-translational modifikasi (misalnya, pembentukan disulphide-bond dan N-linked glikosilasi). Pengolahan yang tepat protein memerlukan serangkaian hati-hati diatur peristiwa, dan melipat protein yang tidak tepat dapat menyebabkan pembentukan protein yang gagal melipat. Untuk meredam stres ER ini, sel-sel eukariotik membuat penggunaan respons membuka protein (UPR).UPR awalnya dijelaskan dalam sel ragi (ditinjau dalam REF 1), yang memiliki jalur signaling UPR tunggal, dan kemudian diamati pada organisme eukariotik lainnya yang lebih tinggi, yang telah berevolusi lebih kompleks tiga protes UPR sinyal - transduksi jalur. UPR sangat penting untuk pengembangan dan kelangsungan hidup sangat sekresi sel kolumnar seperti sel-sel plasma dan sel asinar exocrine kelenjar yang mensekresikan imunoglobulin dan enzim pencernaan, masing-masing. Penelitian terbaru telah menyediakan beberapa wawasan ke dalam fungsi UPR dalam sistem kekebalan tubuh. Sebagian besar pekerjaan ini telah berpusat pada peran UPR dalam perkembangan sel-sel plasma dan rekan ganas, sel-sel myeloma. Baru-baru ini, UPR juga telah ditunjukkan untuk menjadi penting untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel dendritik (DCs). Akhirnya, ada bukti yang berkembang bahwa respon imun dapat adversely terpengaruh oleh kelainan UPR, yang bisa berpotensi memberikan kontribusi terhadap pengembangan autoimun.Tiga sumbu dari UPR sinyalDalam ragi, ER stres memicu memerlukan inositol transmembran kinase/endonuklease 1 (IRE1; juga dikenal sebagai ERN1) untuk mengaktifkan HAC1, faktor transkripsi yang upregulates ekspresi gen yang terlibat dalam melipat protein dan sekresi (2,3). Jalur UPR tiga protes di sel-sel eukariotik tingkat tinggi diperantarai oleh tiga berbeda ER-lokal transmembraneproteins (FIG 1): IRE1, pankreas kinase ER (PERK; juga dikenal sebagai EIF2AK3) (4,5) dan aktivasi faktor transkripsi 6 (ATF6) (6). Sumbu IRE1 paling evolusioner dilestarikan UPR cabang dan termasuk protein X-box-pengikat 1(XBP1), yang merupakan homologue dari HAC1 (7-9). Dalam ketiadaan ER stres, IRE1, MEREMBES dan ATF6 protein yang diasingkan di aktif kompleks dengan immunoglobulin-berat-jaringan-bindingprotein (BIP; juga dikenal sebagai GRP78 dan HSPA5), pengawal ER-penduduk (10-12). Meskipun mekanisme tepat aktivasi sensor ER-stres ini proksimal tidak sepenuhnya dipahami, pemisahan dari BIP tampaknya menjadi prasyarat. Hipotesis kemungkinan adalah bahwa spesies protein membuka mengumpulkan preferentially mengikat BIP yang berdisosiasi dari IRE1, MEREMBES, dan ATF6. BIP disosiasi mengarah ke autophosphorylation IRE1 dan MEREMBES, dan mobilisasi yang ATF6 untuk Golgi untuk aktivasi. Analisis struktural hari tiga dimensi telah menyarankan bahwa luminal domain IRE1 mungkin langsung berinteraksi dengan akan Proline dibentangkan, menyiratkan peran langsung untuk protein yang dibentangkan di aktivasi IRE1 (REFS 13,14).[GAMBAR 1 DIHILANGKAN]Sumbu IRE1: tidak konvensional mRNA pengolahan. IRE1 saya

Results (Indonesian) 2:

Dasar Pencarian

Lanjutan
Bookmark
Lebih

Kembali ke Topic Finder

Resources Terkait
DownloadPDF

The endoplasma respon stres retikulum dalam kekebalan dan autoimunitas
Derrick J. Todd, Ann-Hwee Lee dan Laurie H. Glimcher
Nature Immunology. 8.9 (September 2008): p663. Dari InfoTrac Arts Collection 2017.
Copyright: HAK CIPTA 2008 Sifat Publishing Group
http://www.nature.com/nri/index.html
Full Text:

Abstrak | Banyak sumber eksogen stres dapat menyebabkan kematian sel. Dalam beberapa tahun terakhir, sumber seluler endogen stres juga telah diidentifikasi, termasuk stres yang timbul dari akumulasi protein dilipat dalam retikulum endoplasma sel (ER). Untuk mengimbangi jenis stres ER, sel-sel eukariotik lebih tinggi memiliki tiga cabang sinyal-jalur transduksi disebut respon dilipat-protein (UPR) .Ini Ulasan berfokus pada peran UPR dalam sistem kekebalan tubuh mamalia dan bagaimana manipulasi kompleks ini jalur sinyal mungkin manfaat terapeutik dalam penyakit manusia.

**********

Sepanjang hidup mereka, sel dapat dikenakan berbagai sumber lingkungan stres, termasuk radiasi, hipoksia, kekurangan gizi, radikal bebas, racun dan mikroba patogen, yang dapat menyebabkan kerusakan yang tidak dapat dibatalkan dan kematian sel. Dengan demikian, sel-sel telah berkembang banyak mekanisme yang berbeda untuk menentang sumber-sumber eksogen stres. Ini stres eksogen dan seluler kontra-mekanisme mereka telah menjadi subyek dari banyak eksplorasi ilmiah. Dalam beberapa tahun terakhir, sumber endogen stres selular juga telah diidentifikasi dan kini fokus penyelidikan intensif. Salah satu sumber endogen seperti stres seluler muncul di retikulum endoplasma (ER) dari sel-sel berikut akumulasi protein yang gagal melipat selama sintesis protein (dikenal sebagai stres ER). Polipeptida baru disintesis mentranslokasi ke dalam lumen ER melalui saluran SEC61 di membran ER dan mencapai konformasi tiga dimensi setelah menjalani protein folding dan modifikasi pasca-translasi (misalnya, pembentukan disulfida-obligasi dan N-linked glikosilasi). Pengolahan protein yang tepat memerlukan serangkaian hati-hati diatur acara, dan protein folding yang tidak benar dapat menyebabkan penumpukan protein yang gagal melipat. Untuk meredam stres ER ini, sel-sel eukariotik memanfaatkan respon dilipat-protein (UPR).

UPR awalnya dijelaskan dalam sel ragi (Ulasan di REF 1), yang memiliki sebuah UPR signaling jalur tunggal, dan kemudian diamati pada eukariotik lebih tinggi organisme, yang telah berevolusi lebih kompleks sinyal UPR tiga cabang -transduction jalur. UPR ini sangat penting untuk pengembangan dan kelangsungan hidup sel-sel yang sangat sekretorik seperti sel plasma dan sel-sel asinar eksokrin kelenjar, yang mengeluarkan imunoglobulin dan enzim pencernaan, masing-masing. Studi terbaru yang tersedia beberapa wawasan ke dalam fungsi dari UPR dalam sistem kekebalan tubuh. Sebagian besar pekerjaan ini telah berpusat pada peran UPR dalam perkembangan sel-sel plasma dan rekan ganas mereka, sel-sel myeloma. Baru-baru ini, UPR juga telah terbukti menjadi penting untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel dendritik (DC). Akhirnya, ada semakin banyak bukti bahwa respon imun dapat terpengaruh oleh kelainan pada UPR, yang berpotensi memberikan kontribusi pada pengembangan autoimunitas.

Tiga sumbu UPR sinyal

Dalam ragi, stres ER memicu inositol-membutuhkan transmembran kinase / endonuklease 1 ( IRE1, juga dikenal sebagai ERN1) untuk mengaktifkan HAC1, faktor transkripsi yang meregulasi ekspresi gen yang terlibat dalam protein folding dan sekresi (2,3). Jalur UPR tiga cabang di sel eukariotik yang lebih tinggi-order dimediasi oleh tiga transmembraneproteins berbeda ER-lokal (Gambar 1): IRE1, pankreas ER kinase (merembes, juga dikenal sebagai EIF2AK3) (4,5) dan mengaktifkan faktor transkripsi 6 ( ATF6) (6). The IRE1 sumbu paling evolusi dilestarikan cabang UPR dan termasuk X kotak-mengikat protein 1 (XBP1), yang merupakan homolog dari HAC1 (7-9). Dengan tidak adanya tekanan ER, yang IRE1, merembes dan ATF6 protein diasingkan di kompleks tidak aktif dengan immunoglobulin-berat-chain-bindingprotein (BIP, juga dikenal sebagai GRP78 dan HSPA5), seorang pendamping ER-resident (10-12). Meskipun mekanisme aktivasi yang tepat dari sensor ER-stres proksimal tidak sepenuhnya dipahami, disosiasi dari BIP tampaknya menjadi prasyarat. Salah satu hipotesis mungkin adalah bahwa spesies dilipat-protein terakumulasi istimewa mengikat BIP yang memisahkan dari IRE1, merembes dan ATF6. BIP disosiasi mengarah ke autofosforilasi dari IRE1 dan merembes, dan mobilisasi ATF6 ke Golgi untuk aktivasi. Analisis struktural tiga dimensi terbaru menunjukkan bahwa domain luminal IRE1 mungkin langsung berinteraksi dengan polipeptida dilipat, menyiratkan peran langsung untuk protein dilipat dalam aktivasi IRE1 (ref 13,14).

[GAMBAR 1 dihilangkan]

The IRE1 axis: konvensional pengolahan mRNA. IRE1 i