Adaptation to Energy Depletion—The

Adaptasi terhadap deplesi energi-energi respon stresSel berusaha menjaga kolam renang nukleotida adenosin mereka di triphosphorylated,energi negara, yang dalam bentuk ATP. Ketikatingkat kembali fosforilasi AMP dan ADP ke ATP tidak menyimpansampai dengan tingkat penggunaan ATP, karena, misalnya, fosforilasi oksidatifterganggu atau ATP digunakan untuk kontraksi otot atau ionpemompaan berlebihan, rasio AMP meningkatkan ATP. Selulermekanisme telah berkembang merasakan defisit energi ini mengancamdan, dalam rangka untuk mengimbangi, meningkatkan produksi ATP dan membatasiATP konsumsi (Hardie et al., 2006). Sensor adalah di mana-manaheterotrimeric intraseluler protein kompleks disebut AMP-diaktifkanprotein kinase (AMPK). AMP sangat mengaktifkan AMPK allosterically,dan juga dengan membuatnya rentan untuk fosforilasi oleh proteinkinase LKB1 (atau oleh calmodulin tergantung protein kinasekinase, CaMKK, di neuron). Phosphorylated, dan dengan demikian diaktifkanAMPK, target dua set protein. Satu set termasuk orang-orangaktivasi yang memfasilitasi produksi ATP dari katabolisme glukosadan asam lemak maupun oleh mempromosikan biogenesis mitokondria.Misalnya, AMPK aktivasi meningkatkan glukosa ()penyerapan (melalui merekrut untuk membran sel atau mengaktifkan glukosapengangkut GLUT4 dan GLUT1), (b) glikolisis (melalui fosforilasidan aktivasi 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) yangproduk, fruktosa-2,6-bisphosphate adalah aktivator glycolytic), dan (c)oksidasi asam lemak di mitokondria (melalui fosforilasi dan inaktivasidari acetyl-CoA-carboxylase, yang produk, malonyl-CoA, adalahinhibitor karnitin palmitoyltransferase-1, atau CPT-1, alosterikyang memediasi penyerapan asam lemak rantai panjang CoA Ester menjadimitokondria). Satu set dari protein, yang diinaktivasi denganAMPK (langsung atau tidak langsung), termasuk orang-orang yang terlibat dalamATP biosynthetic mengkonsumsi reaksi. Dengan demikian, AMPK menghambat ()sintesis glikogen melalui fosforilasi dan inaktivasi glikogensintase, (b) lipid sintesis oleh phosphorylating dan inactivatingacetyl-CoA-carboxylase, yang produk, malonyl-CoA, adalahsubstrat yang penting untuk sintesis asam lemak, (c) kolesterol sintesisoleh phosphorylating dan inactivating HMG-CoA reduktase, (d)glukosa sintesis melalui inactivating fosforilasi transcriptionalcoactivator, TORC2, yang kemudian menurun ekspresi kuncienzim gluconeogenetic, seperti phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK) dan glukosa-6-fosfatase, dan sintesis protein (e)dan dengan demikian pertumbuhan sel, dengan menghambat protein kinase mTOR(Fig. 3-25). AMPK-dimediasi modulasi pasokan energi selulerdan konsumsi melibatkan terutama kinase reaksi daripada barusintesis protein. Oleh karena itu, adaptasi ini adalah proses cepat. Itu bisamenjadi respon terhadap kondisi berbahaya itu kompromi oksidatiffosforilasi, seperti hipoksia, hipoglikemia (terutama di neuron)dan toksisitas mitokondria induksi pembungan secara kimia. Sebagai contoh,sel-sel yang terkena arsenite menunjukkan kenaikan cepat AMP/ATPrasio dan aktivitas AMPK, dengan penurunan seiring HMG-CoAaktivitas reduktase serta lemak asam dan kolesterol sintesis(Corton et al., 1994).Setelah mengamati mekanisme utama selular adaptasi untuktoxicants, sangat mudah untuk mengenali noxa bahwa satu mungkin memulai beberaparespons adaptif. Sebagai contoh, sel-sel yang terkena lingkungan hipoksiadapat cepat merespon dengan kedua program AMPK-dimediasi.energi stabilisasi, dan adaptasi HIF-1α-diarahkan untuk oksigenkekurangan. Secara teoritis, toxicant electrophile yang dapat mengikat berikatan kovalen denganuntuk seluler makromolekul dan juga dapat menghasilkan oksidatifstres redoks Bersepeda quinone, diharapkan untuk menginduksisejumlah proses adaptif, termasuk electrophile respon,panas-shock respon, respon stres endoplasmic-sarkoplasma,respon kerusakan DNA, dan respon proliferatif, dan jika itu kompromi ATP sintesis juga, bahkan menginduksi energystressrespon.

Adaptasi Energi Penipisan-Energi Stres Respon
Sel mencoba untuk menjaga mereka renang nukleotida adenosine di triphosphorylated,
negara berenergi, yang dalam bentuk ATP. Ketika
tingkat re-fosforilasi AMP dan ADP menjadi ATP tidak tetap
dengan tingkat penggunaan ATP, karena, misalnya, fosforilasi oksidatif
terganggu atau menggunakan ATP untuk kontraksi otot atau ion
memompa berlebihan, rasio AMP ke ATP meningkatkan. Sebuah seluler
mekanisme telah berevolusi untuk merasakan defisit energi mengancam ini
dan, dalam rangka untuk mengkompensasi, meningkatkan produksi ATP dan membatasi
konsumsi ATP (Hardie et al., 2006). Sensor adalah di mana-mana
heterotrimeric kompleks protein intraseluler yang disebut AMP-activated
protein kinase (AMPK). AMP sangat mengaktifkan AMPK allosterically,
dan juga dengan membuatnya rentan untuk fosforilasi oleh protein
kinase LKB1 (atau oleh calmodulin tergantung protein kinase
kinase, CaMKK, dalam neuron). The terfosforilasi, dan dengan demikian diaktifkan
AMPK, menargetkan dua set protein. Satu set termasuk orang
yang aktif memfasilitasi produksi ATP dari katabolisme glukosa
asam dan lemak serta dengan mempromosikan biogenesis mitokondria.
Misalnya, AMPK aktivasi meningkat (a) glukosa
serapan (melalui perekrutan ke membran sel atau mengaktifkan glukosa
transporter GLUT4 dan GLUT1), (b) glikolisis (melalui fosforilasi
dan aktivasi 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) yang
produk, fruktosa-2,6-bifosfat adalah aktivator glikolitik), dan (c)
oksidasi asam lemak di mitokondria (melalui fosforilasi dan inaktivasi
dari asetil-CoA-karboksilase, yang produk, malonyl-CoA, adalah
inhibitor alosterik karnitin palmitoyltransferase-1, atau CPT-1,
yang memediasi serapan asam lemak rantai panjang CoA ester dalam
mitokondria). Set protein, yang tidak aktif oleh
AMPK (langsung atau tidak langsung), termasuk orang-orang yang terlibat dalam
reaksi mengkonsumsi ATP biosintesis. Dengan demikian, AMPK menghambat (a)
sintesis glikogen melalui fosforilasi dan inaktivasi glikogen
sintase, (b) sintesis lipid oleh fosforilasi dan menonaktifkan
asetil-CoA-karboksilase, yang produk, malonyl-CoA, merupakan
substrat penting untuk sintesis asam lemak, (c ) sintesis kolesterol
oleh fosforilasi dan menonaktifkan HMG-CoA reduktase, (d)
sintesis glukosa melalui menonaktifkan fosforilasi dari transkripsi
koaktivator, TORC2, yang kemudian menurun ekspresi kunci
enzim gluconeogenetic, seperti fosfoenolpiruvat carboxykinase
(PEPCK) dan glukosa-6-fosfatase, dan (e) sintesis protein,
dan dengan demikian pertumbuhan sel, dengan menghambat protein kinase mTOR
(Gbr. 3-25). Modulasi AMPK-dimediasi pasokan energi sel
dan konsumsi melibatkan reaksi terutama kinase bukan baru
sintesis protein. Oleh karena itu, adaptasi ini adalah proses yang cepat. Hal ini dapat
menjadi respon terhadap kondisi berbahaya yang kompromi oksidatif
fosforilasi, seperti hipoksia, hipoglikemia (terutama di neuron)
dan toksisitas mitokondria kimiawi. Misalnya,
sel-sel terkena arsenit menunjukkan peningkatan pesat dalam AMP / ATP
rasio dan AMPK aktivitas, dengan penurunan bersamaan di HMG-CoA
aktivitas reduktase serta asam lemak dan sintesis kolesterol
(Corton et al., 1994).
Setelah melakukan survei utama mekanisme adaptasi seluler untuk
racun, mudah untuk mengenali bahwa salah satu Noxa dapat memulai beberapa
tanggapan adaptif. Misalnya, sel-sel terkena lingkungan hipoksia
dapat dengan cepat merespon dengan baik Program AMPK-dimediasi
stabilisasi energi, dan adaptasi terhadap oksigen HIF-1α-diarahkan
kekurangan. Secara teoritis, sebuah racun elektrofil yang dapat mengikat secara kovalen
untuk makromolekul seluler dan juga dapat menghasilkan oksidatif
stres, seperti kuinon redoks bersepeda, akan diharapkan untuk menginduksi
sejumlah proses adaptif, termasuk respon elektrofil,
respon panas-shock, endoplasma yang tanggapan -reticulum stres,
respon DNA-kerusakan, dan respon proliferatif, dan jika kompromi sintesis ATP juga, bahkan menginduksi energystress
respon.