Cancer microenvironment and endopla

Cancer microenvironment and endoplasmic reticulum stress response
Claudia Giampietri, Simonetta Petrungaro, Silvia Conti, Antonio Facchiano, Antonio Filippini and Elio Ziparo
Mediators of Inflammation. (Annual 2015): From InfoTrac Science Collection 2017.
DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/417281
Copyright: COPYRIGHT 2015 Hindawi Publishing Corp.
http://www.hindawi.com/
Abstract:
Different stressful conditions such as hypoxia, nutrient deprivation, pH changes, or reduced vascularization, potentially able to act as growth-limiting factors for tumor cells, activate the unfolded protein response (UPR). UPR is therefore involved in tumor growth and adaptation to severe environments and is generally cytoprotective in cancer. The present review describes the molecular mechanisms underlying UPR and able to promote survival and proliferation in cancer. The critical role of UPR activation in tumor growth promotion is discussed in detail for a few paradigmatic tumors such as prostate cancer and melanoma.
Full Text:
1. Introduction
The cellular environment is constantly changing; thus physiological adaptive responses arise in order to maintain the overall cellular equilibrium and tissue homeostasis. Within such framework, numerous ways have evolved to allow optimal adaptation to environmental stress or, under extreme damage conditions, to remove diseased cells and to prevent toxicity [1].
The endoplasmic reticulum (ER) is the intracellular organelle controlling intracellular [Ca.sup.2+] homeostasis, lipid synthesis, and protein folding. Protein folding occurring in the ER is extremely sensitive to environmental changes regarding redox state, nutrient and [Ca.sup.2+] levels, protein synthesis rate, occurrence of pathogens or inflammatory stimuli, altering protein folding, and ultimately causing accumulation of unfolded or misfolded proteins. This condition is generally known as "ER stress" [2] and a sensitive surveillance mechanism ensures degradation of misfolded proteins [3] preventing entry of misfolded proteins in the secretory pathway. When ER stress occurs, ER functions are altered and a number of molecular actions, collectively named "unfolded protein response" (UPR), are activated to counteract the ER stress-associated damages. The UPR has a dual function: it mitigates damage associated with ER stress and, if this is not possible, it activates apoptosis [1]. ER stress response/UPR signaling pathways are activated in primary solid tumors as a result of cell-intrinsic defects, such as dysregulation of protein synthesis, folding, and secretion, and also as a consequence of microenvironment changes. Solid tumors microenvironment differs from normal tissues microenvironment, the former being characterized by nutrient (e.g., glucose) deprivation, low pH, hypoxia, and imbalance between production and removal of reactive oxygen species (i.e., oxidative stress) [4, 5].
All such environmental factors contribute to ER stress and cancer cells select effective ways to adapt and prevent ER stress-induced apoptosis [6, 7].
Recent studies have investigated in detail the different ways utilized by cancer cells, under ER stress conditions, to perturb ER-associated cell death signaling and to promote tumor growth [8, 9]. In the present review the known UPR pathways are summarized; then the different ER stressors acting in cancer microenvironment are reported and ultimately the altered ER stress responses in cancer are described, emphasizing their possible therapeutic implications.
[FIGURE 1 OMITTED]
2. ER Stress Response
Unfolded protein response (UPR) is a cellular response connecting the ER to the nucleus [10]. It represents a key cellular signaling process investigated since the early nineties in yeast [11,12].
As shown in Figure 1, three ER-associated proteins are key players of UPR, namely, Pancreatic ER Kinase (PERK) [13], Inositol-Requiring Enzyme 1 (IRE1) [14], and Activating Transcription Factor 6 (ATF6) [15]. Under normal conditions, such three transmembrane proteins are bound and inactivated by a chaperone, Glucose Regulated Protein 78 (BiP, also known as GRP78) [16]. As response to ER stress, BiP dissociates from the UPR sensors to allow their proper signaling [17]. The activation of the ER stress sensors and of their downstream targets halts new proteins transcription and increases the synthesis of molecular chaperones. As a first consequence, the UPR promotes cell survival by enhancing ER ability to fold proteins and preventing further protein accumulation that might exacerbate the ER damage. If such response is not sufficient and the stress persists, the UPR leads to apoptosis [18]. Although the exact molecular mechanisms involved are not known, several evidences suggest that cell death induced by ER stress requires continuous signals exchange between ER and mitochondria [19]. This communication depends on the presence of a physical link between the two organelles, represented by specific contact

Results (Indonesian) 1:

Kanker mikro dan respon stres endoplasma Claudia Giampietri, Simonetta Petrungaro, Silvia Conti, Antonio Facchiano, Antonio Filippini, dan Elio Ziparo Mediator inflamasi. (Tahunan 2015): dari ilmu InfoTrac koleksi 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/417281 Copyright: Hak cipta 2015 Hindawi penerbitan Corp http://www.hindawi.com/ Abstrak: Kondisi stres yang berbeda seperti hipoksia, kekurangan gizi, perubahan pH atau mengurangi pembuluhnya, berpotensi dapat bertindak sebagai faktor membatasi pertumbuhan sel-sel tumor, Aktifkan respon dibentangkan protein (UPR). UPR terlibat dalam pertumbuhan tumor dan adaptasi terhadap lingkungan yang parah dan umumnya cytoprotective di kanker. Review hadir menjelaskan mekanisme molekul yang mendasari UPR dan dapat mempromosikan kelangsungan hidup dan proliferasi kanker. Peranan penting dari UPR aktivasi dalam promosi pertumbuhan tumor dibahas secara rinci untuk beberapa paradigmatik tumor seperti kanker prostat dan melanoma. Teks lengkap: 1. Pendahuluan Selular lingkungan yang terus berubah; dengan demikian fisiologis respon adaptif muncul untuk mempertahankan homeostasis keseimbangan dan jaringan selular secara keseluruhan. Dalam kerangka tersebut, banyak cara telah berevolusi untuk memungkinkan adaptasi optimal untuk lingkungan stres atau, di bawah kondisi ekstrim kerusakan, untuk menghapus sel-sel yang berpenyakit dan mencegah keracunan [1]. Endoplasma (ER) adalah organel intraselular yang mengendalikan intraseluler homeostasis [Ca.sup.2+], lipid sintesis dan melipat protein. Protein lipat terjadi di UGD sangat sensitif terhadap perubahan lingkungan mengenai keadaan redoks, gizi dan tingkat [Ca.sup.2+], Laju sintesis protein, terjadinya patogen atau rangsangan inflamasi, mengubah protein lipat, dan pada akhirnya menyebabkan akumulasi dibentangkan atau gagal melipat protein. Kondisi ini umumnya dikenal sebagai "ER stres" [2] dan mekanisme sensitif pengawasan memastikan degradasi protein yang gagal melipat [3] mencegah masuknya protein yang gagal melipat di jalur sekresi. Ketika terjadi ER stres, fungsi ER diubah dan sejumlah tindakan molekuler, secara kolektif bernama "respon protein dibentangkan" (UPR), diaktifkan menangkal ER terkait stres. UPR memiliki fungsi ganda: mitigates kerusakan yang berhubungan dengan stres ER dan, jika hal ini tidak mungkin, ini akan mengaktifkan apoptosis [1]. ER stres respon/UPR menandakan jalur diaktifkan dalam tumor primer padat sebagai akibat dari kerusakan sel-intrinsik, seperti disregulasi sintesis protein, lipat dan sekresi, dan juga sebagai konsekuensi dari perubahan mikro. Mikro tumor padat berbeda dari jaringan normal mikro, mantan menjadi dicirikan oleh kekurangan gizi (misalnya, glukosa), pH rendah, hipoksia, dan ketidakseimbangan antara produksi dan penghapusan spesies oksigen reaktif (yaitu, stres oksidatif) [4, 5]. Semua faktor-faktor lingkungan seperti berkontribusi ER stres dan sel-sel kanker memilih cara yang efektif untuk beradaptasi dan mencegah ER diinduksi stres apoptosis [6, 7]. Penelitian terbaru telah diselidiki secara rinci cara yang berbeda digunakan oleh sel-sel kanker, kondisi stres ER, untuk satu pensinyalan kematian sel ER-terkait dan untuk mempromosikan pertumbuhan tumor [8, 9]. Dalam review hadir jalur UPR dikenal dirangkum; kemudian stres ER berbeda bertindak dalam kanker mikro dilaporkan dan akhirnya berubah ER stres tanggapan di kanker dijelaskan, menekankan implikasi terapeutik mereka mungkin. [GAMBAR 1 DIHILANGKAN] 2. respon stres ER Respon dibentangkan protein (UPR) adalah respon selular menghubungkan UGD inti [10]. Ini mewakili selular kunci yang menandakan proses diselidiki sejak awal tahun sembilan puluhan dalam ragi [11,12]. Seperti ditunjukkan dalam gambar 1, tiga terkait ER protein adalah pemain kunci dari UPR, yaitu, pankreas ER Kinase (PERK) [13], membutuhkan Inositol enzim 1 (IRE1) [14], dan mengaktifkan transkripsi faktor 6 (ATF6) [15]. Dalam kondisi normal, seperti protein transmembran tiga terikat dan diinaktivasi dengan pengawal, glukosa diatur Protein 78 (BiP, juga dikenal sebagai GRP78) [16]. Sebagai respon terhadap stres ER, BiP berdisosiasi dari sensor UPR untuk memungkinkan mereka tepat signaling [17]. Aktivasi ER stres sensor dan hilir target mereka perhentian baru transkripsi protein dan meningkatkan sintesis molekul pendamping. Sebagai akibatnya pertama, UPR mempromosikan kelangsungan hidup sel dengan meningkatkan kemampuan ER untuk melipat protein dan mencegah akumulasi protein yang mungkin memperburuk kerusakan ER. Jika respon tersebut tidak cukup dan stres berlanjut, UPR mengarah ke apoptosis [18]. Meskipun terlibat molekuler mekanisme yang tepat tidak diketahui, beberapa bukti menunjukkan bahwa kematian sel yang disebabkan oleh stres ER memerlukan sinyal yang terus-menerus pertukaran antara ER dan mitokondria [19]. Komunikasi ini tergantung pada kehadiran link fisik antara dua organel-organel, diwakili oleh kontak tertentu

Results (Indonesian) 2:

Kanker mikro dan respon stres retikulum endoplasma
Claudia Giampietri, Simonetta Petrungaro, Silvia Conti, Antonio Facchiano, Antonio Filippini dan Elio Ziparo
Mediator Inflamasi. (Tahunan 2015): Dari InfoTrac Ilmu Koleksi 2017.
DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/417281
Copyright: HAK CIPTA 2015 Hindawi Publishing Corp
http://www.hindawi.com/
Abstrak:
Berbagai stres kondisi seperti hipoksia, kekurangan gizi, perubahan pH, atau dikurangi vaskularisasi, berpotensi dapat bertindak sebagai faktor pertumbuhan-pembatas sel tumor, mengaktifkan respon protein dilipat (UPR). UPR Oleh karena itu terlibat dalam pertumbuhan tumor dan adaptasi lingkungan yang parah dan umumnya cytoprotective pada kanker. Tinjauan ini menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasari UPR dan mampu mempromosikan kelangsungan hidup dan proliferasi pada kanker. Peran penting dari aktivasi UPR dalam promosi pertumbuhan tumor dibahas secara rinci untuk tumor paradigmatik beberapa seperti kanker prostat dan melanoma.
Full Text:
1. Pendahuluan
Lingkungan seluler terus berubah; demikian tanggapan adaptif fisiologis timbul dalam rangka mempertahankan keseluruhan seluler keseimbangan dan jaringan homeostasis. Dalam kerangka tersebut, berbagai cara telah berevolusi untuk memungkinkan adaptasi yang optimal terhadap stres lingkungan atau, dalam kondisi kerusakan ekstrim, untuk menghilangkan sel-sel yang sakit dan untuk mencegah toksisitas [1].
The retikulum endoplasma (ER) adalah organel intraseluler mengendalikan intraseluler [Ca.sup .2+] homeostasis, sintesis lipid, dan protein folding. Protein lipat terjadi di UGD sangat sensitif terhadap perubahan lingkungan mengenai negara redoks, nutrisi dan [Ca.sup.2 +] tingkat, tingkat sintesis protein, terjadinya patogen atau rangsangan inflamasi, mengubah lipat protein, dan akhirnya menyebabkan akumulasi dilipat atau protein yang gagal melipat. Kondisi ini umumnya dikenal sebagai "ER stres" [2] dan mekanisme pengawasan sensitif memastikan degradasi protein yang gagal melipat [3] mencegah masuknya protein yang gagal melipat di jalur sekretorik. Ketika stres ER terjadi, fungsi ER yang diubah dan sejumlah tindakan molekul, secara kolektif bernama "respon protein dilipat" (UPR), yang diaktifkan untuk melawan ER kerusakan stres terkait. UPR memiliki fungsi ganda: itu meringankan kerusakan yang terkait dengan stres ER dan, jika hal ini tidak mungkin, akan mengaktifkan apoptosis [1]. ER respon stres / jalur sinyal UPR diaktifkan pada tumor padat primer sebagai akibat dari cacat sel-intrinsik, seperti disregulasi sintesis protein, lipat, dan sekresi, dan juga sebagai konsekuensi dari perubahan lingkungan mikro. Tumor padat berbeda mikro dari jaringan mikro normal, mantan yang ditandai dengan nutrisi (misalnya, glukosa) kekurangan, pH rendah, hipoksia, dan ketidakseimbangan antara produksi dan penghapusan spesies oksigen reaktif (yaitu, stres oksidatif) [4, 5].
Semua faktor lingkungan seperti berkontribusi terhadap stres ER dan sel-sel kanker pilih cara yang efektif untuk beradaptasi dan mencegah ER stres akibat apoptosis [6, 7].
penelitian terbaru telah menyelidiki secara rinci cara yang berbeda dimanfaatkan oleh sel-sel kanker, di bawah kondisi stres ER, untuk mengacaukan ER -associated kematian sel signaling dan untuk mempromosikan pertumbuhan tumor [8, 9]. Dalam tinjauan ini jalur UPR dikenal dirangkum; maka stres ER yang berbeda bertindak dalam lingkungan mikro kanker dilaporkan dan akhirnya respon stres diubah ER kanker dijelaskan, menekankan implikasi terapi mereka mungkin.
[GAMBAR 1 dihilangkan]
2. ER Stres Respon
respon protein dilipat (UPR) adalah respon seluler menghubungkan ER ke inti [10]. Ini merupakan proses sinyal seluler kunci diselidiki sejak awal tahun sembilan puluhan dalam ragi [11,12].
Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1, tiga protein ER-terkait adalah pemain kunci dari UPR, yaitu, pankreas ER Kinase (merembes) [13], Inositol -Requiring Enzim 1 (IRE1) [14], dan Activating Transkripsi Factor 6 (ATF6) [15]. Dalam kondisi normal, seperti tiga protein transmembran terikat dan tidak aktif oleh pendamping, Glukosa Regulated Protein 78 (BiP, juga dikenal sebagai GRP78) [16]. Sebagai respon terhadap stres ER, BiP memisahkan dari sensor UPR untuk memungkinkan sinyal yang tepat [17]. Aktivasi sensor tekanan ER dan target hilir menghentikan protein baru transkripsi dan meningkatkan sintesis pendamping molekul. Sebagai konsekuensi pertama, UPR mempromosikan kelangsungan hidup sel dengan meningkatkan kemampuan ER untuk melipat protein dan mencegah akumulasi protein lebih lanjut yang mungkin memperburuk kerusakan ER. Jika respon tersebut tidak cukup dan stres terus berlanjut, UPR menyebabkan apoptosis [18]. Meskipun mekanisme molekuler yang tepat yang terlibat tidak diketahui, beberapa bukti menunjukkan bahwa kematian sel yang diinduksi oleh stres ER membutuhkan terus menerus pertukaran sinyal antara ER dan mitokondria [19]. Komunikasi ini tergantung pada kehadiran link fisik antara dua organel, yang diwakili oleh kontak tertentu