Most patients with acute myeloid le

Most patients with acute myeloid leukaemia (AML) die from progressive disease after relapse, which is associated with clonal evolution at the cytogenetic level1, 2. To determine the mutational spectrum associated with relapse, we sequenced the primary tumour and relapse genomes from eight AML patients, and validated hundreds of somatic mutations using deep sequencing; this allowed us to define clonality and clonal evolution patterns precisely at relapse. In addition to discovering novel, recurrently mutated genes (for example, WAC, SMC3, DIS3, DDX41 and DAXX) in AML, we also found two major clonal evolution patterns during AML relapse: (1) the founding clone in the primary tumour gained mutations and evolved into the relapse clone, or (2) a subclone of the founding clone survived initial therapy, gained additional mutations and expanded at relapse. In all cases, chemotherapy failed to eradicate the founding clone. The comparison of relapse-specific versus primary tumour mutations in all eight cases revealed an increase in transversions, probably due to DNA damage caused by cytotoxic chemotherapy. These data demonstrate that AML relapse is associated with the addition of new mutations and clonal evolution, which is shaped, in part, by the chemotherapy that the patients receive to establish and maintain remissions.

Results (Thai) 1:

เฉียบพลันชนิดไมอิลอยด์ leukaemia (ภาษา) ส่วนใหญ่ผู้ป่วยตายจากโรคก้าวหน้าหลังจากการกลับไปเสพ ซึ่งเกี่ยวข้องกับวิวัฒนาการ clonal ที่ cytogenetic level1, 2 เพื่อกำหนดคลื่น mutational ที่เกี่ยวข้องกับการกลับไปเสพ เราเรียงลำดับหลักเนื้องอกและการกลับไปเสพ genomes จากผู้ป่วยแปดภาษา และตรวจนับของ somatic กลายพันธุ์โดยใช้ลำดับลึก นี้ให้เรากำหนด clonality และรูปแบบวิวัฒนาการ clonal เที่ยงกลับไปเสพ นอกจากค้นหานวนิยาย recurrently กลายยีน (ตัวอย่าง WAC, SMC3, DIS3, DDX41 และผับ) ในภาษา เราพบรูปแบบ clonal วิวัฒนาการสำคัญสองระหว่างการกลับไปเสพภาษา: โคลน (1)ก่อตั้งในเนื้องอกหลักได้กลายพันธุ์ และเป็นโคลนการกลับไปเสพ หรือ subclone (2) เป็นของโคลนก่อตั้งรอดชีวิตบำบัดเบื้องต้น รับกลายพันธุ์เพิ่มเติม และขยายในการกลับไปเสพ ในทุกกรณี เคมีบำบัดไม่สามารถขจัดโคลนก่อตั้ง การเปรียบเทียบเฉพาะการกลับไปเสพเมื่อเทียบกับเนื้องอกหลัก กลายพันธุ์ในทั้งหมด 8 กรณีเพิ่มใน transversions อาจเนื่องจากความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจากเคมีบำบัด cytotoxic ที่เปิดเผย ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า ภาษาการกลับไปเสพที่สัมพันธ์กับการเพิ่มใหม่กลายพันธุ์และวิวัฒนาการ clonal ที่เป็นรูป ส่วนหนึ่ง โดยเคมีบำบัดที่ผู้ป่วยได้รับการสร้าง และรักษา remissions

Results (Thai) 2:

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) ตายจากโรคความก้าวหน้าหลังจากการกำเริบของโรคซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับวิวัฒนาการ clonal ที่ level1 ทาง cytogenetic 2. การตรวจสอบคลื่นความถี่ mutational ที่เกี่ยวข้องกับการกำเริบของโรคเราติดใจเนื้องอกหลักและจีโนมของการกำเริบของโรคจากแปดผู้ป่วย AML และผ่านการตรวจสอบหลายร้อยของการกลายพันธุ์ร่างกายโดยใช้ลำดับลึก นี้ช่วยให้เราสามารถกำหนดรูปแบบวิวัฒนาการ clonality clonal และแม่นยำในการกำเริบของโรค นอกจากนี้ในการค้นพบใหม่ยีนกลายพันธุ์เกิดขึ้นอีก (เช่น WAC, SMC3, DIS3, DDX41 และ Daxx) ใน AML เรายังพบว่าทั้งสองรูปแบบวิวัฒนาการ clonal สำคัญในช่วงการกำเริบของโรค AML: (1) โคลนก่อตั้งในเนื้องอกหลักได้รับการกลายพันธุ์ และพัฒนาเป็นโคลนกำเริบหรือ (2) subclone ของโคลนก่อตั้งรอดชีวิตจากการรักษาด้วยการเริ่มต้นได้รับการกลายพันธุ์เพิ่มเติมและขยายตัวในการกำเริบของโรค ในทุกกรณีล้มเหลวในการรักษาด้วยเคมีบำบัดกำจัดโคลนก่อตั้ง การเปรียบเทียบการกำเริบของโรคเฉพาะเมื่อเทียบกับการกลายพันธุ์เนื้องอกหลักในทุกกรณีแปดเปิดเผยเพิ่มขึ้นใน transversions อาจเป็นเพราะความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจากการรักษาด้วยเคมีบำบัดพิษ ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการกำเริบของโรค AML มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการกลายพันธุ์ใหม่และวิวัฒนาการ clonal ซึ่งเป็นรูปส่วนโดยเคมีบำบัดที่ผู้ป่วยได้รับการสร้างและรักษาทุเลา

Results (Thai) 3:

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ป่วยด้วยโรคลูคีเมียชนิด ( AML ) ตายจากโรคก้าวหน้าหลังกำเริบ ซึ่งเกี่ยวข้องกับงานใน Level1 การวิวัฒนาการ , 2 เพื่อศึกษาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงคลื่นความถี่ที่เกี่ยวข้องกับกำเริบ เราลำดับเนื้องอกปฐมภูมิและ relapse จีโนมจากแปด AML ผู้ป่วย และตรวจสอบหลายร้อยของการกลายพันธุ์ somatic โดยใช้ลำดับลึก ;นี้ให้เรากำหนดรูปแบบและวิวัฒนาการรูปแบบ clonality แม่นยำที่ทรุดลง นอกจากการค้นพบใหม่ recurrently ยีนกลายพันธุ์ ( ตัวอย่างเช่น ดับเบิลยูเอ ซี smc3 dis3 , , , และ ddx41 daxx ) AML เรายังพบหลักสองรูปแบบวิวัฒนาการรูปแบบในระหว่าง AML กำเริบ : ( 1 ) การโคลนในเนื้องอกปฐมภูมิได้รับการกลายพันธุ์และวิวัฒนาการมาเป็นซ้ำโคลนหรือ ( 2 ) subclone ในการโคลนรอดเริ่มต้นบำบัดได้รับการกลายพันธุ์เพิ่มเติมและขยายที่ทรุดลง ในทุกกรณี , การล้มเหลวที่จะลบล้างการโคลน การเปรียบเทียบการงอกกำเริบเฉพาะกับการกลายพันธุ์ในทั้งหมด 8 ราย พบการเพิ่มขึ้นของ transversions คงเนื่องจากความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจากการทำลายเซลล์มะเร็ง เคมีบำบัดข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย AML เกี่ยวข้องกับการเพิ่มของการกลายพันธุ์และวิวัฒนาการรูปแบบใหม่ซึ่งมีรูปร่าง ในส่วน โดยการรักษาที่ผู้ป่วยได้รับการสร้างและรักษา remissions .