EPIGENETIC REGULATION OF BZLF1 PROM

EPIGENETIC REGULATION OF BZLF1 PROMOTER AND VIRAL GENOME
The amount of BZLF1 expression is a bottleneck that determines whether EBV is in a latent or reactivated form. Epigenetic modifications play a central role in regulation of BZLF1 induction and suppression. Among such modifications, CpG DNA methylation, a well-studied marker associated with suppressive, constitutive heterochromatin, may serve as a negative regulator of the Zp. However, there is exceptionally little CpG methylation of the Zp region, whereas other lytic promoters are intensely CpG methylated; even more relevant, there are exceptionally few CpG motifs, methylated or not, in the promoter [32, 33]. Because suppression by CpG methylation is generally too strong and irreversible for a quick response, BZLF1 would not be easily expressed upon stimulation if the promoter were intensely CpG methylated. Therefore, EBV has cunningly evolved a mechanism for maintaining little CpG methylation in the Zp region while keeping other lytic promoters highly methylated. Because BZLF1 preferentially binds to a subset of CpG-methylated ZRE motifs and the latent EBV genome heavily features CpG DNA methylation, it can disrupt the latency efficiently.

Although CpG methylation of Zp is weak, the promoter must somehow be silenced so that it remains silent during latency. The promoter is primarily regulated by histone modifications. We and others have demonstrated that suppressive histone markers, including H3K27me3, H3K9me2/3 and H4K20me3, are present in the Zp region of latent cells and that strong histone acetylation, phosphorylation, and H3K4me3 markers correlate with reactivation of the virus [34-36]. Among these modifications, the repressive marker histone H3K27me3 seems to be most crucial for latency, at least in Raji and lymphoblastoid cell lines [35, 37]. Markers such as histone H3K27me3 are suitable for repression of the Zp because these markers are not too strong and thus the promoter can be activated upon stimulation; however, they are strong enough to repress BZLF1 expression during latency.

Results (Russian) 1:

ЭПИГЕНОМНЫЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ BZLF1 ПРОМОУТЕР И ВИРУСНОГО ГЕНОМАКоличество BZLF1 выражение является узким местом, которое определяет, является ли EBV в виде скрытых или возобновленные. Эпигеномные изменения играют центральную роль в регуляции BZLF1 индукции и подавления. Среди таких изменений метилирования CpG, изученной маркера, связанного с подавляющей, учредительный гетерохроматина, может служить негативный регулятор Zp. Однако есть исключительно мало метилирования CpG Zp региона, тогда как другие литические промоутеров интенсивно CpG метилированию; еще более актуальной, существуют исключительно несколько CpG мотивы, метилированную или нет, в промоутер [32, 33]. Потому что подавления метилирования CpG обычно является слишком сильным и необратимым для быстрого реагирования, BZLF1 бы не выражаться легко после стимуляции если промоутер были интенсивно CpG метилированию. Таким образом EBV хитро развивалась механизм для поддержания мало метилирования CpG в регионе Zp сохраняя другие литические промоутеров высоко метилированию. Потому что BZLF1 преференциально связывает к подмножеству CpG метилированную ЗРЭ мотивы и скрытые генома EBV сильно особенности метилирования CpG, он может нарушить задержка эффективно.Хотя метилирования CpG из Zp слаба, промоутер должны каким-то образом молчать, так что он молчит во время задержки. Промоутер регулируется главным образом изменения гистона. Мы и другие показали, что подавляющее гистона маркеров, в том числе H3K27me3, H3K9me2/3 и H4K20me3, присутствуют в регионе Zp латентных клеток и что сильный гистона ацетилирования, фосфорилирование и H3K4me3 маркеры коррелируют с реактивации вируса [34-36]. Среди этих изменений репрессивных маркер гистона H3K27me3 представляется наиболее важным для задержки, по крайней мере в Раджи и лимфобластоидных клеток линии [35, 37]. Маркеры например гистона H3K27me3 подходят для подавления Zp потому что эти маркеры не слишком сильным и таким образом пропагандист может быть активирован после стимуляции; Однако они достаточно сильны для подавления BZLF1 выражение во время задержки.

Results (Russian) 2:

Эпигенетическая регуляция BZLF1 промоутер и вирусного генома
уровнем экспрессии BZLF1 является узким местом, что определяет, будет ли ВЭБ в латентном или реактивации форме. Эпигенетических модификаций играть центральную роль в регуляции BZLF1 индукции и подавления. Среди таких модификаций, CpG метилирование ДНК, хорошо изучены маркер, ассоциированный с подавляющих, конститутивного гетерохроматина, может служить в качестве отрицательного регулятора Zp. Тем не менее, существует исключительно мало CpG метилирование Zp области, в то время как другие литические промоторы интенсивно CpG метилированный; еще более актуальным, есть исключительно несколько CpG мотивы, метилированные или нет, в промотор [32, 33]. Потому подавление CpG метилирования, как правило, слишком сильным и необратимым для быстрого реагирования, BZLF1 не будет легко выражается при стимуляции, если промотор были сильно CpG метилируется. Поэтому, EBV была хитро превратилась механизм для поддержания мало CpG метилирование в Zp регионе, сохраняя при этом другие литические промоутеров высоко метилированной. Потому BZLF1 преимущественно связывается с подмножества CpG-метилированного ZRE мотивов и скрытая EBV геном сильно располагает CpG метилирование ДНК, он может нарушить задержки эффективно. Хотя CpG метилирование Zp является слабым, промоутер должен каким-то образом быть подавлен, так что она молчит в латентном периоде. Промотор первую очередь регулируется модификаций гистонов. Мы и другие продемонстрировали, что подавляющие маркеры гистонов, в том числе H3K27me3, H3K9me2 / 3 и H4K20me3, присутствуют в Zp области латентных клеток и той сильной ацетилирования гистонов, фосфорилирования, и H3K4me3 маркеры коррелируют с реактивации вируса [34-36] , Среди этих модификаций, репрессивная маркер гистонов H3K27me3 представляется наиболее важным для задержки, по крайней мере, в Раджи и лимфобластоидных клеточных линий [35, 37]. Маркеры, такие как гистонов H3K27me3 подходят для репрессии Zp, потому что эти маркеры не слишком сильным и, таким образом, промотор может быть активирована при стимуляции; Однако они достаточно сильны, чтобы подавить экспрессию BZLF1 в латентном периоде.