The human nuclear xenobiotic recept

The human nuclear xenobiotic receptor, pregnane X receptor (PXR), detects a variety of structurally distinct endogenous and xenobiotic compounds and controls expression of genes central to drug and cholesterol metabolism. The macrolide antibiotic rifampicin, a front-line treatment for tuberculosis, is an established PXR agonist and, at 823 Da, is one of the largest known ligands for the receptor. We present the 2.8 A crystal structure of the ligand-binding domain of human PXR in complex with rifampicin. We also use structural and mutagenesis data to examine the origins of the directed promiscuity exhibited by the PXRs across species. Three structurally flexible loops adjacent to the ligand-binding pocket of PXR are disordered in this crystal structure, including the 200-210 region that is part of a sequence insert novel to the promiscuous PXRs relative to other members of the nuclear receptor superfamily. The 4-methyl-1-piperazinyl ring of rifampicin, which would lie adjacent to the disordered protein regions, is also disordered and not observed in the structure. Taken together, our results indicate that one wall of the PXR ligand-binding cavity can remain flexible even when the receptor is in complex with an activating ligand. These observations highlight the key role that structural flexibility plays in PXR's promiscuous response to xenobiotics.

Results (Indonesian) 1:

Manusia reseptor xenobiotic nuklir, pregnane X reseptor (PXR), mendeteksi berbagai senyawa endogen dan xenobiotic struktural berbeda dan mengendalikan ekspresi gen Pusat metabolisme obat dan kolesterol. Macrolide antibiotik rifampicin, garis depan pengobatan untuk tuberkulosis, agonis PXR didirikan dan, 823 Da, adalah salah satu terbesar ligan dikenal untuk reseptor. Kami menyajikan A 2.8 struktur kristal domain ligan mengikat PXR manusia di kompleks dengan rifampicin. Kami juga menggunakan data struktural dan insersional untuk meneliti asal-usul persetubuhan diarahkan yang dipamerkan oleh PXRs di seluruh spesies. Tiga loop struktural fleksibel yang berdekatan dengan saku ligan mengikat PXR teratur dalam struktur kristal ini, termasuk wilayah 200-210 yang merupakan bagian dari sebuah novel memasukkan urutan yang promiscuous PXRs relatif terhadap anggota lain dari superfamili reseptor nuklir. 4-metil-1-piperazinyl cincin rifampicin, yang akan terletak berdekatan dengan kawasan acakan protein, juga teratur dan tidak diamati dalam struktur. Diambil bersama-sama, hasil kami menunjukkan bahwa salah satu dinding PXR ligan-mengikat rongga dapat tetap fleksibel bahkan ketika reseptor adalah dalam kompleks dengan ligan mengaktifkan. Pengamatan ini menyoroti peran penting yang dimainkan struktural fleksibilitas dalam PXR's promiscuous menanggapi xenobiotik.

Results (Indonesian) 2:

Manusia reseptor xenobiotik nuklir, reseptor pregnane X (PXR), mendeteksi berbagai senyawa endogen dan xenobiotik struktural berbeda dan mengontrol ekspresi gen pusat untuk metabolisme obat dan kolesterol. The rifampisin antibiotik makrolida, pengobatan lini depan untuk TB, adalah PXR agonis didirikan dan, di 823 Da, adalah salah satu ligan terbesar yang diketahui untuk reseptor. Kami menyajikan 2,8 A struktur kristal dari domain ligan-mengikat PXR manusia dalam kompleks dengan rifampisin. Kami juga menggunakan data struktural dan mutagenesis untuk memeriksa asal-usul pergaulan diarahkan dipamerkan oleh PXRs seluruh spesies. Tiga loop struktural fleksibel berdekatan dengan saku ligan-mengikat PXR yang teratur dalam struktur kristal ini, termasuk 200-210 wilayah yang merupakan bagian dari sebuah novel urutan insert ke PXRs promiscuous relatif terhadap anggota lain dari superfamili reseptor nuklir. Cincin 4-metil-1-piperazinyl rifampisin, yang akan berbohong berdekatan dengan daerah protein teratur, juga teratur dan tidak diamati dalam struktur. Secara bersama-sama, hasil kami menunjukkan bahwa salah satu dinding PXR ligan mengikat rongga dapat tetap fleksibel bahkan ketika reseptor ini di kompleks dengan ligan mengaktifkan. Observasi ini menyoroti peran penting bahwa fleksibilitas struktural memainkan dalam menanggapi promiscuous PXR untuk xenobiotik.