Clozapine, an often-prescribed anti

Clozapine, an often-prescribed antipsychotic drug, is implicated in severe adverse drug reactions (ADRs).Formation of reactive intermediates by cytochrome P450s (CYPs) has been proposed as a possible expla-nation for these ADRs. Moreover, a protective role for human glutathione S-transferases (hGSTs) wasrecently shown using purified enzymes. We investigated the interplay between CYP bioactivation andGST detoxification in a reconstituted cellular context using recombinant yeast expressing a bacterialCYP BM3 mutant (M11), mimicking the drug-metabolizing potential of human CYPs, combined withhGSTA1-1, M1-1 or P1-1. Clozapine and the N-desmethylclozapine metabolite caused comparable growthinhibition and reactive oxygen species (ROS) formation, whereas the clozapine-N-oxide metabolite wasclearly less toxic. Clozapine metabolism by BM3 M11 and the hGSTs in yeast was confirmed by iden-tification of stable clozapine metabolites and hGST isoform-specific glutathione-conjugates. Oxidativemetabolism of clozapine by BM3 M11 increased ROS formation and growth inhibition. Co-expression ofhGSTP1-1 protected yeast from BM3 M11 induced growth inhibition in presence of clozapine, whereassimilar expression levels of hGSTA1-1 and hGSTM1-1 did not. ROS formation was not lowered by hGSTP1-1 co-expression and was unrelated to mitochondrial electron transport chain (mETC) activity. We presenta novel cellular model to study the effect of CYP and GST interplay in drug toxicity.

Results (Thai) 1:

clozapine, ยารักษาโรคจิตมักจะกำหนดไว้เป็นที่เกี่ยวข้องในความรุนแรงเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาเสพติด (ADRs). การก่อตัวของตัวกลางปฏิกิริยาโดย p450s cytochrome (cyps) ได้รับการเสนอให้เป็น expla ประเทศเป็นไปได้สำหรับ ADRs เหล่านี้ นอกจากนี้บทบาทป้องกันสำหรับกลูตาไธโอนของมนุษย์ s-ทรานส์เฟอร์ (hgsts) แสดง wasrecently ใช้เอนไซม์บริสุทธิ์เราตรวจสอบร่วมกันระหว่างการกระตุ้นฤทธิ์วาย andgst ล้างพิษในบริบทมือถือที่สร้างขึ้นโดยใช้ยีสต์ recombinant แสดง BM3 กลายพันธุ์ bacterialcyp (m11) ล้อเลียนยาเสพติดที่มีศักยภาพของเมแทบอ cyps มนุษย์รวม withhgsta1-1, m1-1 หรือ p1-1clozapine และสาร n-desmethylclozapine เกิดเทียบเคียง growthinhibition และออกซิเจนสายพันธุ์ (ชมพู) ก่อตัวในขณะที่ metabolite clozapine n-ออกไซด์ wasclearly พิษน้อย การเผาผลาญอาหาร clozapine โดย m11 BM3 และ hgsts ในยีสต์ได้รับการยืนยันโดย iDEN-แจ้งข่าวของสาร clozapine มั่นคงและ HGST ไอโซฟอร์มเฉพาะกลูตาไธโอน conjugates-oxidativemetabolism ของ clozapine โดย m11 สร้างชมพู BM3 ที่เพิ่มขึ้นและการยับยั้งการเจริญเติบโต ร่วมแสดงออก ofhgstp1-1 ยีสต์ป้องกันจาก BM3 m11 เกิดการยับยั้งการเจริญเติบโตในที่ที่มี clozapine, ระดับการแสดงออกของ whereassimilar hgsta1-1 และ hgstm1-1 ไม่ได้ การสร้างชมพูไม่ได้ลดลงโดย hgstp1-1 ร่วมแสดงออกและไม่เกี่ยวข้องกับห่วงโซ่ยลขนส่งอิเล็กตรอน (metc) กิจกรรมเราการนำเสนอรูปแบบโทรศัพท์มือถือใหม่ในการศึกษาผลของวายและภาษีมูลค่าเพิ่มอิทธิพลซึ่งกันและกันในความเป็นพิษของยาเสพติด

Results (Thai) 2:

Clozapine การกำหนดมัก antipsychotic ยา เกี่ยวข้องในปฏิกิริยายาร้ายรุนแรง (ADRs)เสนอจัดตั้งตัวกลางปฏิกิริยาโดย cytochrome P450s (CYPs) เป็นประเทศ expla เป็นไปได้สำหรับ ADRs เหล่านี้ นอกจากนี้ บทบาทป้องกันสำหรับมนุษย์ไธ wasrecently S-transferases (hGSTs) แสดงโดยใช้เอนไซม์บริสุทธิ์ เราตรวจสอบล้อในระหว่างล้างพิษ andGST bioactivation CYP ในบริบทเซล reconstituted ใช้ยีสต์ recombinant แสดง mutant bacterialCYP BM3 (M11), mimicking ยา metabolizing ศักยภาพของมนุษย์ CYPs รวม withhGSTA1-1, P1-1 หรือ M1-1 Clozapine และ metabolite N desmethylclozapine เกิด growthinhibition เทียบได้และชนิดออกซิเจนปฏิกิริยาก่อตัว (ROS) ในขณะที่ wasclearly metabolite clozapine-N-ออกไซด์น้อยกว่าสารพิษ เผาผลาญ Clozapine โดย BM3 M11 และ hGSTs ในยีสต์ได้รับการยืนยัน โดย iden-tification metabolites clozapine มีเสถียรภาพและ hGST isoform เฉพาะกลูตาไธโอน-conjugates Oxidativemetabolism ของ clozapine โดย BM3 M11 เพิ่มขึ้นยับยั้งการก่อตัวและเจริญเติบโต ROS OfhGSTP1-1 นิพจน์ร่วมป้องกันยีสต์จาก M11 BM3 เกิดยับยั้งการเจริญเติบโตในของ clozapine ระดับนิพจน์ whereassimilar hGSTA1-1 และ hGSTM1-1 ไม่ ROS กำเนิดไม่ถูกลดลง โดย hGSTP1-1 ร่วมนิพจน์ และไม่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมการขนส่งอิเล็กตรอน mitochondrial โซ่ (mETC) เรา presenta นวนิยายรูปแบบเซลลูลาร์เพื่อศึกษาผลของการล้อ CYP และ GST ในความเป็นพิษของยา

Results (Thai) 3:

clozapine ยา antipsychotic มักจะ - กำหนดที่จะมีส่วนเกี่ยวข้องในการตอบสนองของยาเลวร้ายอย่างรุนแรง( adrs )การเกิด intermediates คอยตามแก้ปัญหาโดย 450 S , P cytochrome ( cyps )ได้รับการเสนอเป็นไปได้ expla - ประเทศชาติสำหรับ adrs เหล่านี้ ยิ่งไปกว่านั้นยังมีบทบาทป้องกันสำหรับมนุษย์ glutathione S - transferases ( hgsts ) wasrecently ที่แสดงโดยใช้เอ็นไซม์บริสุทธิ์เราได้ตรวจสอบที่ความเกี่ยวเนื่องกันระหว่าง CYP bioactivation andgst กระบวนการขับสารพิษในที่ reconstituted เซลลูลาร์บริบทการใช้ poxvaccine ยีสต์แสดงความคิดเห็นที่ bacterialcyp เบอร์มิวดา 3 mutant (ม. 11 ),มียา - metabolizing cyps มี ศักยภาพ ของมนุษย์ซึ่งรวม withhgsta 1 - 1 ,ม . 1-1 หรือ P 1 - 1 .clozapine ซึ่งและ N - desmethylclozapine ที่เกิดจาก growthinhibition ใกล้เคียงกับสายพันธุ์และออกซิเจนในเชิงปฏิกริยา(รส)โดยการจัดตั้ง clozapine - n - ออกไซด์ซึ่งเป็นพิษ wasclearly น้อยลง เจริญเติบโต clozapine โดยเบอร์มิวดา 3 M 11 และ hgsts ในเชื้อยีสต์เป็นการยืนยัน: iDEN - tification ของ metabolites clozapine ที่มี เสถียรภาพ และ hgst isoform - เฉพาะ glutathione - conjugatesoxidativemetabolism ของ clozapine โดยเบอร์มิวดา 3 M 11 เพิ่มขึ้นยับยั้งอายิโนะโมะโต๊ะการจัดตั้งและการขยายตัว ร่วมการแสดงออกถึงความ ofhgstp 1-1 ได้รับการป้องกันเชื้อจากยับยั้งการขยายตัวทำให้เบอร์มิวดา 3 M 11 ในการประชุมในระดับการแสดงออกของ whereassimilar clozapine hgsta 1-1 และ hgstm 1-1 ไม่ได้ การก่อตัวขึ้นมาอายิโนะโมะโต๊ะไม่ได้ลดลงด้วย hgstp 1-1 ร่วมการแสดงออกถึงความเป็นและไม่เกี่ยวข้องกับห่วงโซ่การขนส่งอิเลคตรอน mitochondrial ( metc )กิจกรรมเรา presenta รุ่นเซลลูลาร์แบบใหม่เพื่อการศึกษาผลของ CYP , GST ,ความเกี่ยวเนื่องกันและในความเป็นพิษของยา