Human T-cell leukemia virus type I

Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) is
associated with malignancies characterized by an excessive
proliferation of T cells. The transcription transactivator
factor Tax, of the HTLV-1, agent of adult T-cell leukemia,
interacts with Cdk4 and Cdk6 enhancing binding to cyclin
D2. This binding leads to an accumulation of phosphorylated pRB accelerating S phase entry (Iwanaga et al. 2008).
However, recent studies suggest that Tax expression is not
sufficient for a sustained and active proliferation in the
context of HTLV-I infection. In fact, HTLV-I p30 interacts
with cyclin E, reducing its ability to form the functional
Cdk2–cyclin E complex and so delays the cell cycle before
entry into the S phase (Baydoun et al. 2010). This dual
mechanism to ensure that S phase arrest is typical of many
virus evasion strategies is in fact a “belt and braces”
approach. Another strategy has been evolved by human
papilloma virus (HPV), responsible for one of the most
common sexually transmitted diseases, and uterine cervical
cancer. Certain strains of HPV associated with a higher risk
of cervical cancer encode several proteins that promote cell
transformation, one being the E7 protein. The interaction of
E7 with pRB, being analogous to Cdk-mediated phosphorylation, results in release of active E2F and stimulation of S
phase entry (Gatza et al.2005). While viruses capable of
infecting nondividing cells induce S phase in order to
activate the host DNA replication machinery and thus
provide the nucleotide triphosphates necessary for viral
DNA replication, many large DNA virus, such as herpesviruses, code for their own viral DNA polymerase and do not
require S phase environment to support viral replication
(Flemington 2001; Sullivan and Pipas 2002).
Several gammaherpesviruses code for a viral cyclin (vcyclin) with homology to the cellular D-type cyclin (Upton
et al.2005; van Dyk et al. 1999; Verschuren et al. 2004).
Reminiscent of cellular cyclins, v-cyclin interacts with, and
thus activates, the Cdk4 and Cdk6 kinases. Although the vcyclin is functionally similar to cellular cyclin, it is resistant
to inhibition by p21 and p16 and is not regulated by the
cyclin-inhibitor kinase (CdkIs) as are the cellular Cdks
(Direkze and Laman 2004). Herpesviruses have evolved
highly sophisticated interactions with host cell cycle
machinery in a way to support efficient viral replication.
They not only modulate the cell cycle at a precise point in
the cycle that favors viral replication but also modulate the
levels of Cdk–cyclin function to specific levels to support
efficient viral DNA replication (Flemington2001).
Human oncogenic herpesviruses such as Epstein–Barr
virus (EBV) and Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus
(KSHV) are closely linked to a variety of malignancies
including nonkeratinizing nasopharyngeal carcinoma, gastric adenocarcinoma, Burkitt's lymphoma, Kaposi's sarcoma,
primary effusion lymphoma, multicentric Castleman's disease, and various forms of lymphoproliferative disorders.
Both EBV and KSHV are latent residents in B lymphocytes
and show sporadic reactivation in lymphoepithelial tissues.
EBNA3C, one of the EBV-encoded latent antigens, is
essential for primary B-cell transformation. Previously,
EBNA3C was shown to bind to cyclin D1 in vitro along
with cyclin A and cyclin E (Knight and Robertson2004).
Recently it was demonstrated that EBNA3C forms a complex
with cyclin D1 in human cells stabilizing cyclin D1 through
inhibition of its polyubiquitination (Saha et al. 2011). The
EBNA3C (Planelles et al.1996) together with Cdk6–cyclin
D1 complex also efficiently nullifies the inhibitory effect of
pRB on cell growth. Thus EBNA3C can stabilize as well as
enhance the functional activity of cyclin D, thereby
facilitating the G1–S transition in EBV-transformed lymphoblastoid cell lines.
There are several examples of genes expressed during
latency by gammaherpesviruses which have a strong cell
cycle promoting activity and thus potential role in the
induction of the neoplastic Kaposi's tumor. One candidate
for KSHV tumorigenesis is the viral latency-associated
nuclearantigen (LANA-1). This viral antigen is responsible
for ensuring equal segregation of host chromosomes and
viral episome into daughter cells, but also interacts with
pRB leading to an activation of E2F and progression of cell
cycle (Moore and Chang1998).
While some viral factors activate proteins that normally
promote cell cycle progression, others elicit cell cycle
arrest. For example, the hepatitis C virus (HCV) as an RNA
virus also modulates the host cell cycle progression.
Recently, the HCV RNA-dependent RNA polymerase,
NS5B, was demonstrated to induce cell cycle delay in the
S phase through interaction with a new host protein, the
cyclin-dependent kinase 2-interacting protein (Wang et al.
2011). This is an interesting example of how the study of
cell cycle manipulation by viral genes can also contribute to
our basic understanding of cell biology and illustrates how
the identification of novel virus strategies affecting different
cell cycle phases and checkpoints may lead to identification
of key alternative cellular regulatory factors.
Viral modulation of cell cycle checkpoints
Cells can temporarily arrest at cell cycle checkpoints to
allow for the repair of cellular damage, the dissipation of an
exogenous cellular stress signal or the absence/availability
of essential growth factors, hormones, or nutrients. Checkpoint arrest may also result in activation of pathways
leading to programmed cell death if cellular damage cannot
be precisely repaired. There are two checkpoints in the cell
522 R. Nascimento et al.
cycle, G1/S and G2/M. The mechanisms for halting cell
cycle progression at the G1/S and G2/M checkpoints are
generally conserved and unique, although many phosphatases and kinases are shared between the two checkpoints.
Damage to DNA is a common occurrence through
exposure to a variety of environmental stresses, such as
exposure to abnormally low levels of oxygen or nutrients,
and constant attacks to DNA from external and internal
agents that can directly damage DNA. Cells can respond
directly to DNA damage by repairing DNA breaks or
alternately by halting cell cycle progression and/or by
undergoing programmed cell death (apoptosis). Extensive
damage, as it generally leads to apoptosis, is less of a
problem than limited damage which can have potentially
disastrous consequences, for example cancer, and so
eukaryotic organisms have evolved mechanisms to sense
and respond to infidelity in DNA replication. Although
cells use different signaling pathways to deal with different
microenvironment stresses, there are common elements,
such as the “sensor”molecules, stimulated in response to
DNA damage (Lukas et al.2004).
The G1/S checkpoint
Entry of cells with damaged DNA into S phase is prevented
by activation of the two transducing kinases, ATM/ATR
and Chk1/Chk2, which then target the CDC25A phosphatase and the p53 transducing molecule, thus activating two
distinct branches of the G1 checkpoint, respectively.
Despite the fact that activation of both branches occurs
simultaneously, the CDC25A pathway has a faster inhibitory impact on the cell cycle machinery, probably because
the CDC25A cascade is dependent on phosphorylation and
desphosphorylation events and does not require transcription or accumulation of newly synthesized proteins (Lukas
et al. 2004). The kinases Chk1 and Chk2 phosphorylate
multiple serine residues of the phosphatase CDC25A prior
to its enhanced ubiquitination and consequent proteosomemediated degradation. As CDC25A dephosphorylates and
activates Cdk2, the catalytic subunit of the Cdk2–cyclin E
and Cdk2–cyclin A kinases, in the absence of these kinase
complexes, there is no loading of CDC45 onto chromatin
and thus no initiation of DNA synthesis.
Activation of the Chk1/Chk2–CDC25A pathway delays
G1/S transition for only a few hours, whereas a p53-dependent mechanism can prolong G1 arrest further. The
important multifunctional regulator of cell division, p53, is
not only phosphorylated, by Chk1/Chk2, but also by ATM/
ATR kinases, particularly on serine 15. The ubiquitin ligase
MDM2, which binds and ensures p53 turnover, is also
inactivated by ATM/ATR after DNA damage. This and the
ATM/ATR-mediated phosphorylation of p53 lead to an
accumulation of p53. Association of p53 with p300 results
in acetylation and increased transcription factor activity of
p300. These multiple modifications of p53 are important in
controlling the transcriptional activation program of genes
involved in cell cycle arrest and/or apoptosis. The resulting
decision to enter cell division or apoptosis is dependent on
both qualitative and quantitative evaluation of the extent of
DNA damage in the cell.
The most studied genes downstream of p53 induction are
p21 for cell cycle arrest and Bax for apoptosis. However,
many others, such as 14-3-3 sigma protein, GADD45, and
FAS, are also involved in the p53-mediated induction of a
variety of cellular responses. These, in turn, are controlled
by specific signaling responsive elements in the DNA
regulatory sequences of either p21, Bax, or other genes
(Castedo and Kroemer 2002; Castedo et al. 2002; Yu and
Zhang2005). The direction of p53 signaling between the
possible outcomes is determined by its availability and the
affinity of its downstream interactions. Accumulation of p21
silences the G1/S progression, promoted by Cdk2–cyclinE
kinase expression. This causes G1 arrest through failure to
start DNA synthesis and through the preservation of the Rb/
E2F pathway, in the active growth-suppressing mode. This
mechanism complements and eventually replaces the transient
inhibition of Cdk2 through the CDC25A degradation pathway, leading to a sustained cell cycle arrest in G1.
The small DNA human papillomaviruses are the
causative agents of cervical cancer (Moody and Laimins
2010). They encode oncoproteins E5, E6, and E7, and as
prev

Results (Indonesian) 1:

Manusia T-sel leukemia virus tipe i (HTLV-I)terkait dengan keganasan yang ditandai dengan berlebihanproliferasi sel T. Transactivator transkripsifaktor pajak, HTLV-1, agen dewasa T-sel leukemiaberinteraksi dengan Cdk4 dan Cdk6 meningkatkan mengikat siklinD2. Mengikat ini menyebabkan akumulasi phosphorylated pRB mempercepat fase Liberia (Iwanaga et al., 2008).Namun, penelitian terbaru menyarankan bahwa pajak ekspresi bukanlahcukup untuk proliferasi berkelanjutan dan aktif dikonteks HTLV-I infeksi. Pada kenyataannya, HTLV-I p30 berinteraksidengan kinase E, mengurangi kemampuan untuk membentuk fungsionalCdk2-siklin E rumit dan begitu penundaan siklus sel sebelummasuk ke dalam fasa S (Baydoun et al. 2010). Ini dualmekanisme untuk memastikan bahwa S fase penangkapan khas banyakvirus penghindaran strategi sebenarnya adalah "sabuk dan kawat gigi"pendekatan. Strategi lain telah berkembang oleh manusiaPapilloma virus (HPV), bertanggung jawab atas salah satu yang palingumum penyakit menular seksual, dan rahim servikskanker. Strain tertentu dari HPV terkait dengan risiko yang lebih tinggikanker serviks menyandikan beberapa protein yang mempromosikan seltransformasi, satu E7 protein. InteraksiE7 dengan pRB, yang analog dengan fosforilasi diperantarai Cdk, mengakibatkan pelepasan aktif E2F dan stimulasi stahap entri (Gatza et al.2005). Sementara virus mampusel-sel nondividing menularkan menginduksi S fase agaractivate the host DNA replication machinery and thusprovide the nucleotide triphosphates necessary for viralDNA replication, many large DNA virus, such as herpesviruses, code for their own viral DNA polymerase and do notrequire S phase environment to support viral replication(Flemington 2001; Sullivan and Pipas 2002).Several gammaherpesviruses code for a viral cyclin (vcyclin) with homology to the cellular D-type cyclin (Uptonet al.2005; van Dyk et al. 1999; Verschuren et al. 2004).Reminiscent of cellular cyclins, v-cyclin interacts with, andthus activates, the Cdk4 and Cdk6 kinases. Although the vcyclin is functionally similar to cellular cyclin, it is resistantto inhibition by p21 and p16 and is not regulated by thecyclin-inhibitor kinase (CdkIs) as are the cellular Cdks(Direkze and Laman 2004). Herpesviruses have evolvedhighly sophisticated interactions with host cell cyclemachinery in a way to support efficient viral replication.They not only modulate the cell cycle at a precise point inthe cycle that favors viral replication but also modulate thelevels of Cdk–cyclin function to specific levels to supportefficient viral DNA replication (Flemington2001).Human oncogenic herpesviruses such as Epstein–Barrvirus (EBV) and Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus(KSHV) are closely linked to a variety of malignanciesincluding nonkeratinizing nasopharyngeal carcinoma, gastric adenocarcinoma, Burkitt's lymphoma, Kaposi's sarcoma,primary effusion lymphoma, multicentric Castleman's disease, and various forms of lymphoproliferative disorders.Both EBV and KSHV are latent residents in B lymphocytesand show sporadic reactivation in lymphoepithelial tissues.EBNA3C, one of the EBV-encoded latent antigens, isessential for primary B-cell transformation. Previously,EBNA3C was shown to bind to cyclin D1 in vitro alongwith cyclin A and cyclin E (Knight and Robertson2004).Recently it was demonstrated that EBNA3C forms a complexwith cyclin D1 in human cells stabilizing cyclin D1 throughinhibition of its polyubiquitination (Saha et al. 2011). TheEBNA3C (Planelles et al.1996) together with Cdk6–cyclinD1 complex also efficiently nullifies the inhibitory effect ofpRB on cell growth. Thus EBNA3C can stabilize as well asenhance the functional activity of cyclin D, therebyfacilitating the G1–S transition in EBV-transformed lymphoblastoid cell lines.There are several examples of genes expressed duringlatency by gammaherpesviruses which have a strong cellcycle promoting activity and thus potential role in theinduction of the neoplastic Kaposi's tumor. One candidatefor KSHV tumorigenesis is the viral latency-associatednuclearantigen (LANA-1). This viral antigen is responsiblefor ensuring equal segregation of host chromosomes andviral episome into daughter cells, but also interacts withpRB leading to an activation of E2F and progression of cellcycle (Moore and Chang1998).While some viral factors activate proteins that normallypromote cell cycle progression, others elicit cell cyclearrest. For example, the hepatitis C virus (HCV) as an RNAvirus also modulates the host cell cycle progression.Recently, the HCV RNA-dependent RNA polymerase,NS5B, was demonstrated to induce cell cycle delay in theS phase through interaction with a new host protein, thecyclin-dependent kinase 2-interacting protein (Wang et al.2011). This is an interesting example of how the study ofcell cycle manipulation by viral genes can also contribute toour basic understanding of cell biology and illustrates howthe identification of novel virus strategies affecting differentcell cycle phases and checkpoints may lead to identificationof key alternative cellular regulatory factors.Viral modulation of cell cycle checkpointsCells can temporarily arrest at cell cycle checkpoints toallow for the repair of cellular damage, the dissipation of anexogenous cellular stress signal or the absence/availabilityof essential growth factors, hormones, or nutrients. Checkpoint arrest may also result in activation of pathwaysleading to programmed cell death if cellular damage cannotbe precisely repaired. There are two checkpoints in the cell522 R. Nascimento et al.cycle, G1/S and G2/M. The mechanisms for halting cellcycle progression at the G1/S and G2/M checkpoints aregenerally conserved and unique, although many phosphatases and kinases are shared between the two checkpoints.Kerusakan DNA adalah umum terjadi melaluipemaparan ke berbagai lingkungan menekankan, sepertiPaparan tingkat normal rendah oksigen atau nutrisi,dan serangan konstan pada DNA dari internal dan eksternalagen yang langsung dapat merusak DNA. Sel-sel dapat meresponlangsung ke kerusakan DNA oleh memperbaiki DNA istirahat ataubergantian dengan menghentikan siklus sel kemajuan dan/atau denganmenjalani diprogram kematian sel (apoptosis). Luaskerusakan, seperti itu umumnya mengarah apoptosis, adalah kurang darimasalah dari kerusakan yang terbatas yang dapat berpotensikonsekuensi bencana, misalnya kanker, dan begituorganisme eukariotik lainnya telah berevolusi mekanisme untuk rasadan menanggapi perselingkuhan di replikasi DNA. Meskipunsel menggunakan jalur signaling yang berbeda untuk menangani berbedamikro menekankan, ada unsur-unsur umum,seperti "sensor" molekul, dirangsang dalam menanggapiKerusakan DNA (Lukas et al.2004).Pos pemeriksaan G1/SMasuknya sel-sel dengan DNA yang rusak ke fase S dicegaholeh aktivasi siklin transducing dua, ATM/ATRdan Chk1/Chk2, yang kemudian fosfatase target CDC25A dan p53 transducing molekul, sehingga mengaktifkan duaberbeda cabang dari pos pemeriksaan G1, masing-masing.Terlepas dari kenyataan bahwa aktivasi cabang kedua terjadisecara bersamaan, jalur CDC25A memiliki dampak yang lebih cepat penghambatan pada mesin siklus sel, mungkin karenaCDC25A cascade bergantung pada fosforilasi danacara desphosphorylation dan tidak memerlukan transkripsi atau akumulasi baru disintesis protein (Lukaset al. 2004). Siklin Chk1 dan Chk2 phosphorylatebeberapa Serin residu sebelum fosfatase CDC25Auntuk meningkatkan ubiquitination dan proteosomemediated akibat degradasi. Seperti CDC25A dephosphorylates danmengaktifkan Cdk2, subunit katalis e Cdk2-siklindan Cdk2-kinase A siklin, dalam ketiadaan kinase inikompleks, ada tidak memuat CDC45 ke Kromatindan dengan demikian tidak ada inisiasi DNA sintesis.Aktivasi penundaan jalur Chk1/Chk2-CDC25AG1/S transisi untuk hanya beberapa jam, sedangkan mekanisme bergantung pada p53 dapat memperpanjang G1 penangkapan lebih lanjut. Theregulator multifungsi yang penting dari pembelahan sel, p53,tidak hanya phosphorylated, oleh Chk1 Chk2, tetapi juga oleh ATM /ATR siklin, terutama pada Serin 15. Ubiquitin ligaseMDM2, yang mengikat dan memastikan p53 omset, jugadiinaktivasi dengan ATM/ATR setelah kerusakan DNA. Ini danATM/ATR-dimediasi fosforilasi p53 menyebabkanakumulasi dari p53. Asosiasi p53 dengan hasil p300dalam acetylation dan faktor transkripsi peningkatan aktivitasP300. Modifikasi ini beberapa p53 penting dalammengendalikan program aktivasi transcriptional genterlibat dalam siklus sel penangkapan dan/atau apoptosis. Yang dihasilkankeputusan untuk memasukkan pembelahan sel atau apoptosis bergantung padaevaluasi kualitatif dan kuantitatif tingkatDNA damage in the cell.The most studied genes downstream of p53 induction arep21 for cell cycle arrest and Bax for apoptosis. However,many others, such as 14-3-3 sigma protein, GADD45, andFAS, are also involved in the p53-mediated induction of avariety of cellular responses. These, in turn, are controlledby specific signaling responsive elements in the DNAregulatory sequences of either p21, Bax, or other genes(Castedo and Kroemer 2002; Castedo et al. 2002; Yu andZhang2005). The direction of p53 signaling between thepossible outcomes is determined by its availability and theaffinity of its downstream interactions. Accumulation of p21silences the G1/S progression, promoted by Cdk2–cyclinEkinase expression. This causes G1 arrest through failure tostart DNA synthesis and through the preservation of the Rb/E2F pathway, in the active growth-suppressing mode. Thismechanism complements and eventually replaces the transientinhibition of Cdk2 through the CDC25A degradation pathway, leading to a sustained cell cycle arrest in G1.The small DNA human papillomaviruses are thecausative agents of cervical cancer (Moody and Laimins2010). They encode oncoproteins E5, E6, and E7, and asprev

Results (Indonesian) 2:

Sel-T jenis virus leukemia manusia I (HTLV-I)
terkait dengan keganasan ditandai dengan berlebihan
proliferasi sel T. The transaktivator transkripsi
Pajak faktor, dari HTLV-1, agen leukemia sel T dewasa,
berinteraksi dengan Cdk4 dan Cdk6 meningkatkan mengikat cyclin
D2. Ini mengarah mengikat akumulasi terfosforilasi pRB mempercepat S masuk fase (Iwanaga et al. 2008).
Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa ekspresi Pajak tidak
cukup untuk proliferasi berkelanjutan dan aktif dalam
konteks infeksi HTLV-I. Bahkan, HTLV-I p30 berinteraksi
dengan cyclin E, mengurangi kemampuannya untuk membentuk fungsional
Cdk2-cyclin E kompleks dan penundaan siklus sel sebelum
masuk ke fase S (Baydoun et al. 2010). Ganda ini
mekanisme untuk memastikan bahwa fase S penangkapan khas dari banyak
strategi virus penggelapan sebenarnya adalah "sabuk dan kawat gigi"
pendekatan. Strategi lain telah berevolusi dengan manusia
papilloma virus (HPV), yang bertanggung jawab untuk salah satu yang paling
penyakit menular seksual yang umum, dan serviks uterus
kanker. Strain tertentu dari HPV yang terkait dengan risiko yang lebih tinggi
dari serviks encode kanker beberapa protein yang mempromosikan sel
transformasi, salah satunya adalah protein E7. Interaksi
E7 dengan pRB, menjadi analog dengan Cdk-dimediasi fosforilasi, hasil pelepasan aktif E2F dan stimulasi S
masuk fase (Gatza et al.2005). Sementara virus mampu
menginfeksi sel membelah menginduksi fase S untuk
mengaktifkan mesin replikasi DNA host dan dengan demikian
memberikan trifosfat nukleotida yang diperlukan untuk virus
replikasi DNA, banyak virus DNA besar, seperti virus herpes, kode untuk polimerase DNA virus mereka sendiri dan tidak
membutuhkan S lingkungan fase untuk mendukung replikasi virus
(Flemington 2001; Sullivan dan Pipas 2002).
Beberapa gammaherpesviruses kode untuk cyclin virus (vcyclin) dengan homologi ke selular D-tipe cyclin (Upton
et al.2005;. van Dyk et al 1999 ;.. Verschuren et al 2004)
Mengingatkan kita pada siklin seluler, v-cyclin berinteraksi dengan, dan
dengan demikian mengaktifkan, yang Cdk4 dan Cdk6 kinase. Meskipun vcyclin yang secara fungsional mirip dengan cyclin seluler, itu adalah tahan
penghambatan oleh p21 dan p16 dan tidak diatur oleh
cyclin-inhibitor kinase (CdkIs) sebagai adalah Cdks seluler
(Direkze dan Laman 2004). Virus herpes telah berevolusi
interaksi yang sangat canggih dengan sel inang siklus
mesin dengan cara untuk mendukung replikasi virus efisien.
Mereka tidak hanya memodulasi siklus sel pada titik yang tepat dalam
siklus yang nikmat replikasi virus tetapi juga memodulasi
tingkat fungsi Cdk-cyclin untuk spesifik tingkat untuk mendukung
efisien replikasi DNA virus (Flemington2001).
virus herpes onkogenik Manusia seperti Epstein-Barr
virus (EBV) dan sarkoma Kaposi terkait virus herpes
(KSHV) terkait erat dengan berbagai keganasan
termasuk nonkeratinizing karsinoma nasofaring, adenokarsinoma lambung, limfoma Burkitt , Kaposi sarcoma,
limfoma efusi primer, penyakit multisenter Castleman, dan berbagai bentuk gangguan limfoproliferatif.
Kedua EBV dan KSHV adalah penduduk laten dalam limfosit B
dan menunjukkan reaktivasi sporadis di jaringan limfoepitelial.
EBNA3C, salah satu antigen laten EBV-dikodekan, adalah
penting untuk transformasi sel-B primer. Sebelumnya,
EBNA3C ditunjukkan untuk mengikat cyclin D1 in vitro bersama
dengan cyclin A dan cyclin E (Knight dan Robertson2004).
Baru-baru ini menunjukkan EBNA3C yang membentuk kompleks
dengan cyclin D1 pada sel manusia menstabilkan cyclin D1 melalui
penghambatan polyubiquitination nya (Saha et al. 2011). The
EBNA3C (Planelles et al.1996) bersama-sama dengan Cdk6-cyclin
D1 kompleks juga efisien membatalkan efek penghambatan
pRB pada pertumbuhan sel. Dengan demikian EBNA3C dapat menstabilkan serta
meningkatkan aktivitas fungsional cyclin D, sehingga
memfasilitasi transisi G1-S di lini sel lymphoblastoid EBV-berubah.
Ada beberapa contoh gen diekspresikan selama
latency oleh gammaherpesviruses yang memiliki sel yang kuat
siklus mempromosikan aktivitas dan Peran sehingga potensial dalam
induksi tumor neoplastik Kaposi. Salah satu kandidat
untuk KSHV tumorigenesis adalah virus latency terkait
nuclearantigen (LANA-1). Antigen virus ini bertanggung jawab
untuk memastikan pemisahan sama kromosom inang dan
episom virus ke sel anak, tetapi juga berinteraksi dengan
pRB mengarah ke aktivasi E2F dan perkembangan sel
siklus (Moore dan Chang1998).
Sementara beberapa faktor virus mengaktifkan protein yang biasanya
mempromosikan progresi siklus sel, orang lain mendapatkan siklus sel
tahanan. Sebagai contoh, virus hepatitis C (HCV) sebagai RNA
virus juga memodulasi progresi siklus sel inang.
Baru-baru ini, HCV RNA-dependent RNA polimerase,
NS5B, ditunjukkan untuk menginduksi sel keterlambatan siklus dalam
fase S melalui interaksi dengan yang baru tuan rumah protein, yang
tergantung cyclin kinase 2-berinteraksi protein (Wang et al.
2011). Ini adalah contoh menarik tentang bagaimana studi
manipulasi siklus sel dengan gen virus juga dapat berkontribusi untuk
pemahaman dasar kita tentang biologi sel dan menggambarkan bagaimana
identifikasi strategi virus baru yang mempengaruhi berbagai
fase siklus sel dan pos pemeriksaan dapat menyebabkan identifikasi
dari kunci alternatif seluler faktor regulasi.
modulasi Viral dari siklus sel pos pemeriksaan
Sel dapat sementara menangkap di pos pemeriksaan siklus sel untuk
memungkinkan untuk perbaikan kerusakan sel, disipasi dari
sinyal stres selular eksogen atau tidak adanya / ketersediaan
faktor penting pertumbuhan, hormon, atau nutrisi. Penangkapan Checkpoint juga dapat mengakibatkan aktivasi jalur
menyebabkan kematian sel terprogram jika kerusakan sel tidak dapat
secara tepat diperbaiki. Ada dua pos pemeriksaan di sel
522 R. Nascimento dkk.
Siklus, G1 / S dan G2 / M. Mekanisme untuk menghentikan sel
progresi siklus pada G1 / S dan G2 / M pos pemeriksaan yang
umumnya dilestarikan dan unik, meskipun banyak fosfatase dan kinase dibagi antara dua pos pemeriksaan.
Kerusakan DNA adalah kejadian umum melalui
paparan berbagai tekanan lingkungan , seperti
paparan tingkat abnormal rendah oksigen atau nutrisi,
dan serangan konstan untuk DNA dari eksternal dan internal
agen yang dapat secara langsung merusak DNA. Sel dapat merespon
langsung terhadap kerusakan DNA dengan memperbaiki istirahat DNA atau
bergantian dengan menghentikan progresi siklus sel dan / atau
menjalani kematian sel terprogram (apoptosis). Luas
kerusakan, karena umumnya mengarah ke apoptosis, kurang dari
masalah dari kerusakan terbatas yang dapat memiliki potensi
konsekuensi bencana, misalnya kanker, dan
organisme eukariotik telah berevolusi mekanisme untuk merasakan
dan menanggapi perselingkuhan dalam replikasi DNA. Meskipun
sel-sel menggunakan jalur sinyal yang berbeda untuk menangani berbagai
tekanan lingkungan mikro, ada unsur-unsur yang umum,
seperti "sensor" molekul, dirangsang dalam menanggapi
kerusakan DNA (Lukas dkk, 2004).
G1 / S pos
Masuknya sel dengan kerusakan DNA ke dalam fase S dicegah
oleh aktivasi dari dua kinase pentransduksi, ATM / ATR
dan Chk1 / Chk2, yang kemudian menargetkan fosfatase CDC25A dan molekul p53 transducing, sehingga mengaktifkan dua
cabang yang berbeda dari pos pemeriksaan G1, masing-masing.
Terlepas dari kenyataan bahwa aktivasi kedua cabang terjadi
secara bersamaan, jalur CDC25A memiliki dampak lebih cepat penghambatan pada mesin siklus sel, mungkin karena
kaskade CDC25A tergantung pada fosforilasi dan
desphosphorylation acara dan tidak memerlukan transkripsi atau akumulasi protein yang baru disintesis (Lukas
et al. 2004 ). Kinase Chk1 dan Chk2 memfosforilasi
residu serin beberapa dari CDC25A fosfatase sebelum
ke ubiquitination yang ditingkatkan dan degradasi proteosomemediated konsekuen. Sebagai dephosphorylates CDC25A dan
mengaktifkan Cdk2, subunit katalitik dari E Cdk2-siklin
dan Cdk2-cyclin kinase A, dengan tidak adanya kinase ini
kompleks, tidak ada pemuatan CDC45 ke kromatin
dan dengan demikian tidak ada inisiasi sintesis DNA.
Aktivasi Chk1 / Chk2-CDC25A jalur penundaan
G1 / S transisi untuk hanya beberapa jam, sedangkan mekanisme bergantung-p53 dapat memperpanjang penangkapan G1 lebih lanjut. The
regulator multifungsi penting dari pembelahan sel, p53, adalah
tidak hanya terfosforilasi, oleh Chk1 / Chk2, tetapi juga oleh ATM /
kinase ATR, terutama pada serin 15. ubiquitin ligase
MDM2, yang mengikat dan memastikan omset p53, juga
tidak aktif oleh ATM / ATR setelah kerusakan DNA. Ini dan
fosforilasi ATM / ATR-dimediasi p53 menyebabkan suatu
akumulasi p53. Asosiasi p53 dengan hasil p300
di asetilasi dan peningkatan aktivitas faktor transkripsi
p300. Ini beberapa modifikasi dari p53 yang penting dalam
mengendalikan program aktivasi transkripsi gen
yang terlibat dalam penangkapan siklus sel dan / atau apoptosis. Yang dihasilkan
keputusan untuk masuk pembelahan sel atau apoptosis tergantung pada
kedua evaluasi kualitatif dan kuantitatif dari tingkat
kerusakan DNA dalam sel.
Gen yang paling banyak dipelajari hilir induksi p53 yang
p21 penangkapan siklus sel dan Bax untuk apoptosis. Namun,
banyak orang lain, seperti 14-3-3 protein sigma, GADD45, dan
FAS, juga terlibat dalam induksi p53-dimediasi dari
berbagai respon seluler. Ini, pada gilirannya, dikendalikan
oleh unsur-unsur responsif sinyal tertentu dalam DNA
urutan peraturan baik p21, Bax, atau gen lain
(Castedo dan Kroemer 2002; Castedo et al 2002;. Yu dan
Zhang2005). Arah p53 signaling antara
hasil yang mungkin ditentukan oleh ketersediaan dan
afinitas interaksi hilir. Akumulasi p21
membungkam perkembangan G1 / S, dipromosikan oleh Cdk2-cyclinE
ekspresi kinase. Hal ini menyebabkan penangkapan G1 melalui kegagalan untuk
memulai sintesis DNA dan melalui pelestarian Rb /
jalur E2F, dalam modus pertumbuhan penekan aktif. Ini
mekanisme melengkapi dan akhirnya menggantikan sementara
penghambatan Cdk2 melalui jalur degradasi CDC25A, mengarah ke siklus sel penangkapan berkelanjutan di G1.
The human papillomavirus DNA kecil adalah
agen penyebab kanker serviks (Moody dan Laimins
2010). Mereka mengkodekan Onkoprotein E5, E6, E7 dan, dan seperti
prev