Before cells enter mitosis, the G2

Before cells enter mitosis, the G2 phase provides a delay in
cell cycle progression to detect DNA damage and, if
necessary, to instigate DNA repair. The G2/M checkpoint
responds to DNA damage occurring during G2, or due to a
failure to repair DNA in the previous G1/S phase, by
inducing G2 arrest prior to entry into mitosis. Mechanistically similar to the G1 checkpoint, the G2 arrest is the result
of a combination of rapid response mechanisms operating
via posttranslational modifications of diverse proteins, and
a more delayed and sustained mechanism that involves
transcription.
The key downstream target of G2 arrest is the mitosis
promoting kinase complex Cdk1–cyclin B. Depending on
the type of DNA damage, the ATM-Chk2 signal transducing pathway and/or the ATR/Chk1 pathway is activated to
arrest the cell cycle in G2. Activation of Cdk1–cyclin B is
prevented by ATM/ATR and Chk1/Chk2-mediated sequestration and/or inhibition of CDC25C phosphatase, an
enzyme that normally activates Cdk1 at G2/M transition.
The inhibition of Cdk1 activity is achievable through
phosphorylation of the inhibitory sites on tyrosine 15 and
threonine 14 by the kinases Wee1/Myt1, by inhibiting
specific phosphatases (CDC25C) that remove the phosphorylated residues, or by sequestering the Cdk1–cyclin B
complex in the cytoplasm.
The CDC25C phosphatase is normally localized in the
cytoplasm and translocates to the nucleus just before mitosis.
When it is bound to 14-3-3 proteins, however, it remains
cytoplasmic and is unable to translocate to the nucleus (Smits
and Medema2001). The region of CDC25C interacting with
14-3-3 proteins contains a phosphorylation site, serine 216,
that is not phosphorylated during mitosis. The increased
phosphorylation of CDC25 observed during G2 arrest
prevents its translocation to the nucleus and thus the
subsequent activation of Cdk1–cyclin B (Fig. 3). Both
Chk1 and Chk2 kinases are able to phosphorylate CDC25C
on serine 216 and, although structurally unrelated, are
functionally overlapping serine/threonine kinases that are
activated after DNA damage and transduce signals
received from the ATM/ATR kinases to the cell cycle
machinery. The ATM/ATR kinases not only phosphorylate Chk1 and Chk2 but also p53 on its serine 15.
Phosphorylation of p53 following DNA damage prevents interaction with MDM2, thereby stabilizing p53
by preventing its ubiquitin-mediated degradation (Lukas
et al. 2004; Pietenpol and Stewart 2002).
One mechanism that contributes to long-term silencing of
the Cdk1–cyclin B complex is through the p53 pathway. This
protein not only upregulates the Cdk inhibitor p21 at the G1
checkpoint but also GADD45 (growth arrest and DNA
damage-inducible 45) and 14-3-3 sigma proteins. In addition,
other upstream regulators of CDC25C and Cdk1–cyclin B,
such as polo-like kinases and BRCA1, seem to be targeted to
the G2 checkpoint by DNA damage. The fact that cells
lacking p53 still accumulate in G2 after DNA damage
indicates that additional pathways of induction of p21 and
GADD45 may be mediated by other molecules, like BRCA-1.
Several viral inducers of G2/M cell cycle arrest have
been described. Examples of such proteins include the E2
from human papilloma virus (Goodwin et al. 1998),
adenovirus E4orf4 (Kornitzer et al.2001), and the human
immunodeficiency virus type I (HIV-1) vpr, which is
conserved among the primate immunodeficiency viruses
(Fukumori et al.2000). In fact, cells infected with HIV-1 do
not proliferate and their arrest by vpr in G2 phase is
associated with an increase in virus production (Fukumori
et al. 2000). The vpr protein acts as a bridging factor
between the 14-3-3 and CDC25C, irrespective of the
phosphorylation state of CDC25C (Kino et al.2005).
Recent studies with HHV-6A, one of the less studied
herpesvirus,demonstrated that T cells infected with HHVFig. 3 A simplified scheme of cell cycle G2/M checkpoint induced in
response to genotoxic stress (example: UV or IR). Viruses that
modulate this pathway are HPVs, HIV-1, HHV-6A, HHV-6B, HCMV,
and B19V
524 R. Nascimento et al.
6A arrest at the G2/M phase due to the inactivation of the
Cdk1–cyclin B1 complex and an increased expression of
the p21 protein in a p53-dependent manner. The same
report demonstrated an increased phosphorylation of the
checkpoint kinases Chk1 and Chk2, which suggested that
HHV-6A infection might activate the DNA damage
response. As this activation was only observed at later time
points (72 h postinfection), however, it is likely that the G2/M
arrest is not a direct result of the activation of DNA
damage-associated protein checkpoint kinases, but possibly due to a later event of virus infection, one that maintains
the inactivation of the Cdk1–cyclin B1 complex and thus the
subsequent cell cycle arrest (Li et al.2011). Manipulation of
the cell cycle was also described for HHV-6B (Øster et al.
2005), and for HHV-6A infection in cord blood mononuclear
cells (De Bolle et al. 2004), but with different results,
suggesting that the regulatory pathways and mechanisms
induced by HHV-6 infection might be different according to
the type of infected cells. For the HHV-6A virus, it has
been suggested that G2 arrest serves to block the clonal
expansion and proliferation of the anti-HHV-6 virus
specific T cells (Li et al. 2011). It has also been reported
that noncycling cells are relatively refractory to killing by
cytolytic T cells (Nishioka and Welsh1994)andsoHHV-6
mayemployadoublestrategytoavoidbeingkilledby
cytolytic T cells.

Results (Indonesian) 1:

Before cells enter mitosis, the G2 phase provides a delay incell cycle progression to detect DNA damage and, ifnecessary, to instigate DNA repair. The G2/M checkpointresponds to DNA damage occurring during G2, or due to afailure to repair DNA in the previous G1/S phase, byinducing G2 arrest prior to entry into mitosis. Mechanistically similar to the G1 checkpoint, the G2 arrest is the resultof a combination of rapid response mechanisms operatingvia posttranslational modifications of diverse proteins, anda more delayed and sustained mechanism that involvestranscription.The key downstream target of G2 arrest is the mitosispromoting kinase complex Cdk1–cyclin B. Depending onthe type of DNA damage, the ATM-Chk2 signal transducing pathway and/or the ATR/Chk1 pathway is activated toarrest the cell cycle in G2. Activation of Cdk1–cyclin B isprevented by ATM/ATR and Chk1/Chk2-mediated sequestration and/or inhibition of CDC25C phosphatase, anenzyme that normally activates Cdk1 at G2/M transition.The inhibition of Cdk1 activity is achievable throughphosphorylation of the inhibitory sites on tyrosine 15 andthreonine 14 by the kinases Wee1/Myt1, by inhibitingspecific phosphatases (CDC25C) that remove the phosphorylated residues, or by sequestering the Cdk1–cyclin Bcomplex in the cytoplasm.The CDC25C phosphatase is normally localized in thecytoplasm and translocates to the nucleus just before mitosis.Ketika itu terikat protein 14-3-3, bagaimanapun, itu tetapsitoplasma dan tidak dapat translocate ke inti (Smitsdan Medema2001). Wilayah CDC25C berinteraksi dengan14-3-3 protein mengandung sebuah situs fosforilasi, Serin 216,yang tidak phosphorylated selama mitosis. Peningkatanfosforilasi CDC25 diamati selama penangkapan G2mencegah yang translokasi ke inti dan dengan demikianberikutnya aktivasi Cdk1 – siklin B (Fig. 3). KeduaSiklin Chk1 dan Chk2 mampu phosphorylate CDC25Cpada Serin 216 dan, meskipun struktural tidak terkait,fungsional tumpang tindih siklin Serin Treonina yangdiaktifkan setelah kerusakan DNA dan transduce sinyalditerima dari ATM/ATR siklin ke siklus selmesin. ATM/ATR siklin tidak hanya phosphorylate Chk1 dan Chk2, tetapi juga p53 pada nya Serin 15.Fosforilasi p53 mengikuti kerusakan DNA mencegah interaksi dengan MDM2, sehingga menstabilkan p53dengan mencegah degradasi ubiquitin-dimediasi (Lukaset al. 2004; Pietenpol dan Stewart 2002).Salah satu mekanisme yang memberikan kontribusi untuk jangka panjang pembungkamanCdk1-siklin B kompleks adalah melalui jalur p53. Iniprotein tidak hanya upregulates Cdk inhibitor p21 di G1Checkpoint, tetapi juga GADD45 (pertumbuhan penangkapan dan DNAkerusakan diinduksi 45) dan 14-3-3 sigma protein. Sebagai tambahanregulator lainnya hulu CDC25C dan Cdk1-siklin B,seperti polo-seperti siklin dan BRCA1, tampaknya ditargetkan untukG2 pos pemeriksaan oleh kerusakan DNA. Fakta bahwa selkurang p53 masih menumpuk di G2 setelah kerusakan DNAmenunjukkan bahwa tambahan jalur induksi p21 danGADD45 mungkin dimediasi oleh molekul-molekul lain, seperti BRCA-1.Beberapa virus inducers G2 M siklus sel penangkapan telahtelah dijelaskan. Contoh protein tersebut termasuk E2dari virus papiloma manusia (Goodwin et al. 1998),adenovirus E4orf4 (Kornitzer et al.2001), dan manusiaimmunodeficiency virus tipe I vpr (HIV-1), yangdilestarikan antara primata immunodeficiency virus(Fukumori et al.2000). Kenyataannya, sel-sel yang terinfeksi HIV-1 melakukantidak berkembang biak dan penangkapan mereka oleh vpr di fase G2 adalahterkait dengan peningkatan produksi virus (Fukumoriet al. 2000). Vpr protein yang bertindak sebagai faktor menjembataniantara 14-3-3 dan CDC25C, apapunkeadaan fosforilasi CDC25C (Kino et al.2005).Studi terbaru dengan HHV-6A, salah satu yang kurang belajarvirus herpes, menunjukkan bahwa sel-sel T terinfeksi dengan HHVFig. 3 skema disederhanakan siklus sel G2 M checkpoint diinduksi direspon terhadap stres genotoksik (contoh: UV atau IR). Virus yangmemodulasi jalur ini adalah HPVs, HIV-1, HHV-6A, HHV 6B Indonesia,dan B19V524 R. Nascimento et al.6A penangkapan di fase G2 M karena inaktivasiCdk1-siklin B1 kompleks dan ekspresi peningkatanprotein p21 secara bergantung pada p53. SamaLaporan menunjukkan peningkatan fosforilasiCheckpoint siklin Chk1 dan Chk2, yang menyarankan bahwaHHV-6A infeksi mungkin mengaktifkan kerusakan DNArespon. Seperti aktivasi ini hanya diamati di lain waktupoin (72 h postinfection), namun, mungkin bahwa G2/Mpenangkapan bukanlah hasil langsung dari aktivasi DNAprotein yang terkait kerusakan checkpoint siklin, tapi mungkin karena acara kemudian infeksi virus, yang mempertahankaninaktivasi kompleks Cdk1 – siklin B1 dan dengan demikianSelanjutnya siklus sel penangkapan (Li et al.2011). Manipulasisiklus sel juga dijelaskan untuk HHV-6B (Øster et al.2005), dan untuk HHV-6A infeksi darah tali perlengketansel-sel (De Bolle et al. 2004), tetapi dengan hasil yang berbeda,menunjukkan bahwa peraturan jalur dan mekanismedisebabkan oleh HHV-6 infeksi mungkin berbeda menurutjenis sel yang terinfeksi. Untuk virus HHV-6A, memilikitelah diusulkan bahwa penangkapan G2 berfungsi untuk memblokir klonalekspansi dan proliferasi virus anti-HHV-6spesifik sel T (Li et al. 2011). Juga telah dilaporkansel-sel noncycling relatif refrakter terhadap pembunuhan olehcytolytic T sel (Nishioka dan Welsh1994) andsoHHV-6mayemployadoublestrategytoavoidbeingkilledbysel T cytolytic.

Results (Indonesian) 2:

Sebelum sel memasuki mitosis, fase G2 menyediakan keterlambatan dalam
perkembangan siklus sel untuk mendeteksi kerusakan DNA dan, jika
perlu, untuk menghasut perbaikan DNA. G2 / M pos pemeriksaan
merespon kerusakan DNA terjadi selama G2, atau karena
kegagalan untuk memperbaiki DNA di G1 sebelumnya / S fase, dengan
menginduksi penangkapan G2 sebelum masuk ke mitosis. Mekanis mirip dengan pos pemeriksaan G1, penangkapan G2 adalah hasil
dari kombinasi mekanisme respon cepat yang beroperasi
melalui modifikasi posttranslational dari beragam protein, dan
mekanisme yang lebih tertunda dan berkelanjutan yang melibatkan
transkripsi.
Target hilir Kunci penangkapan G2 adalah mitosis
mempromosikan kinase kompleks Cdk1-cyclin B. Tergantung pada
jenis kerusakan DNA, ATM-Chk2 sinyal transducing jalur dan / atau jalur ATR / Chk1 diaktifkan untuk
menangkap siklus sel di G2. Aktivasi Cdk1-cyclin B
dicegah dengan ATM / ATR dan Chk1 / Chk2-dimediasi penyerapan dan / atau penghambatan CDC25C fosfatase, sebuah
enzim yang biasanya mengaktifkan Cdk1 di G2 / M transisi.
Penghambatan aktivitas Cdk1 dicapai melalui
fosforilasi dari situs penghambatan pada tirosin 15 dan
treonin 14 oleh kinase Wee1 / Myt1, dengan menghambat
fosfatase spesifik (CDC25C) yang menghapus residu terfosforilasi, atau dengan penyerapan B Cdk1-cyclin
kompleks dalam sitoplasma.
The CDC25C fosfatase biasanya terlokalisasi dalam
sitoplasma dan translocates ke inti sebelum mitosis.
Ketika itu pasti akan 14-3-3 protein, bagaimanapun, tetap
sitoplasma dan tidak dapat mentranslokasi ke inti (Smits
dan Medema2001). Wilayah CDC25C berinteraksi dengan
14-3-3 protein mengandung situs fosforilasi, serin 216,
yang tidak terfosforilasi selama mitosis. Meningkatkan
fosforilasi CDC25 diamati selama penangkapan G2
mencegah translokasi ke nukleus dan dengan demikian
aktivasi berikutnya Cdk1-cyclin B (Gambar. 3). Kedua
Chk1 dan Chk2 kinase dapat memfosforilasi CDC25C
pada serin 216 dan, meskipun tidak terkait secara struktural, yang
secara fungsional tumpang tindih kinase serin / treonin yang
diaktifkan setelah kerusakan DNA dan transduce sinyal
yang diterima dari kinase ATM / ATR untuk siklus sel
mesin. ATM / ATR Kinase tidak hanya memfosforilasi Chk1 dan Chk2 tetapi juga p53 pada serin nya 15.
Fosforilasi p53 berikut kerusakan DNA mencegah interaksi dengan MDM2, sehingga menstabilkan p53
dengan mencegah degradasi ubiquitin-dimediasi nya (Lukas
et al 2004;. Pietenpol dan Stewart 2002).
Salah satu mekanisme yang memberikan kontribusi untuk membungkam jangka panjang
yang B kompleks Cdk1-cyclin adalah melalui jalur p53. Ini
protein tidak hanya meregulasi inhibitor p21 Cdk di G1
pos pemeriksaan tetapi juga GADD45 (penangkapan pertumbuhan dan DNA
kerusakan-inducible 45) dan 14-3-3 sigma protein. Selain itu,
regulator hulu lainnya dari CDC25C dan Cdk1-cyclin B,
seperti kinase polo-seperti dan BRCA1, tampaknya ditargetkan untuk
G2 pos pemeriksaan oleh kerusakan DNA. Fakta bahwa sel-sel
kurang p53 masih menumpuk di G2 setelah kerusakan DNA
menunjukkan bahwa jalur tambahan induksi p21 dan
GADD45 dapat dimediasi oleh molekul lain, seperti-BRCA 1.
Beberapa pemicu virus G2 / M siklus sel tahanan telah
dideskripsikan. Contoh protein tersebut termasuk E2
dari virus human papilloma (Goodwin et al. 1998),
adenovirus E4orf4 (Kornitzer et al.2001), dan manusia
tipe immunodeficiency virus I (HIV-1) vpr, yang
dilestarikan antara immunodeficiency primata virus
(Fukumori et al.2000). Bahkan, sel yang terinfeksi HIV-1 yang
tidak berkembang biak dan penangkapan mereka oleh vpr di fase G2 adalah
terkait dengan peningkatan produksi virus (Fukumori
et al. 2000). Protein vpr bertindak sebagai faktor menjembatani
antara 14-3-3 dan CDC25C, terlepas dari
negara fosforilasi CDC25C (Kino et al.2005).
Penelitian terbaru dengan HHV-6A, salah satu yang kurang dipelajari
virus herpes, menunjukkan bahwa T sel yang terinfeksi dengan HHVFig. 3 Sebuah skema sederhana dari siklus sel G2 / M pos pemeriksaan diinduksi dalam
respon terhadap stres genotoksik (contoh: UV atau IR). Virus yang
memodulasi jalur ini adalah HPV, HIV-1, HHV-6A, 6B HHV-, HCMV,
dan B19V
524 R. Nascimento dkk.
Penangkapan 6A di G2 / M fase karena inaktivasi dari
kompleks B1 Cdk1-cyclin dan ekspresi meningkat
protein p21 dengan cara yang tergantung-p53. Sama
Laporan menunjukkan sebuah fosforilasi peningkatan dari
checkpoint kinase Chk1 dan Chk2, yang menunjukkan bahwa
infeksi HHV-6A mungkin mengaktifkan kerusakan DNA
respon. Aktivasi ini hanya diamati pada waktu kemudian
poin (72 h postinfection), namun, kemungkinan bahwa G2 / M
penangkapan bukanlah akibat langsung dari aktivasi DNA
kerusakan terkait kinase pos pemeriksaan protein, tetapi mungkin karena kemudian Acara infeksi virus, salah satu yang mempertahankan
inaktivasi dari Cdk1-cyclin B1 kompleks dan dengan demikian
penangkapan siklus sel berikutnya (Li et al.2011). Manipulasi
siklus sel juga dijelaskan untuk HHV-6B (Øster et al.
2005), dan untuk infeksi HHV-6A di mononuklear darah tali
sel (De Bolle et al. 2004), tetapi dengan hasil yang berbeda,
menunjukkan bahwa jalur peraturan dan mekanisme
yang disebabkan oleh infeksi HHV-6 mungkin berbeda sesuai dengan
jenis sel yang terinfeksi. Untuk virus HHV-6A, telah
diduga bahwa penangkapan G2 berfungsi untuk memblokir klonal
ekspansi dan proliferasi anti-HHV-6 virus
sel T spesifik (Li et al. 2011). Ini juga telah melaporkan
bahwa sel-sel noncycling relatif tahan api untuk membunuh oleh
sel T sitolitik (Nishioka dan Welsh1994) andsoHHV-6
mayemployadoublestrategytoavoidbeingkilledby
sel T sitolitik.